Die Wirkung von Vericiguat auf die periphere Gefäßfunktion, den Gesundheitszustand des Patienten und Entzündungen

Die Inzidenz von Herzinsuffizienz (HF) nimmt zusammen mit der damit verbundenen Morbidität, Mortalität und Kosten weiter zu. Es wurden neue therapeutische Optionen vorgeschlagen, um den Bedürfnissen insbesondere der Patienten gerecht zu werden, die trotz optimaler medizinischer Therapie symptomatisch bleiben. Eine Reihe von Faktoren führen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (HF) zu anhaltenden Symptomen, darunter anhaltende Anomalien der Myokardfunktion, neurohormonale Dysregulation und des peripheren Gefäßsystems.

Die Phase-3-VICTORIA-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Vericiguat, einem neuartigen oralen Stimulator für lösliche Guanylatcyclase (sGC) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Vericiguat verstärkt den Weg des zyklischen Guanosinmonophosphats (GMP) durch direkte Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase unabhängig von Stickoxid (NO). Die VICTORIA-Studie zeigte, dass Patienten, die Vericiguat 2,5 mg einmal täglich hochtitriert auf 10 mg täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo 1 eine geringere Inzidenz des primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder erste Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz aufwiesen.

Die Bestimmung des genauen Mechanismus oder des jeweiligen Beitrags verschiedener Mechanismen, durch den Vericiguat die Ergebnisse bei HFrEF verbessert, kann eine bessere Anpassung seiner Anwendung an einzelne Patienten ermöglichen. Die vorläufigen Ergebnisse einer Echokardiographie-Unterstudie weisen darauf hin, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zwischen Studienbeginn und Studienende bei Patienten gab, die dem aktiven Arzneimittel gegenüber Placebo zugewiesen wurden. Wir gehen davon aus, dass die vorteilhaften Wirkungen von Vericiguat bei Herzinsuffizienz möglicherweise nicht mit einer Verbesserung der myokardialen Kontraktilität zusammenhängen, sondern eher mit den Wirkungen der sGC-Stimulation auf das periphere Gefäßsystem. Dies wurde in VICTORIA nicht direkt getestet.

Studien aus unserer Gruppe 2, 3 und anderen 4, 5 haben insgesamt eine deutliche Verringerung der Gefäßfunktion festgestellt, die durch flussvermittelte Vasodilatationstests (FMD) bei Patienten mit HFrEF trotz optimierter Pharmakotherapie festgestellt wurde, was auf eine allgegenwärtige, krankheitsbedingte Verringerung der Endothelgesundheit. Endotheldysfunktion ist durch NO-Dysregulation, Entzündung und oxidativen Stress gekennzeichnet. Diese Faktoren beeinträchtigen die Fähigkeit des vaskulären Endothels, seine zahlreichen Funktionen auszuführen, einschließlich der Regulierung des Gefäßtonus und entzündlicher Prozesse. Wichtig ist, dass eine endotheliale Dysfunktion bei Patienten mit HFrEF auch mit einer reduzierten Lebensqualität 6 und einer verminderten körperlichen Leistungsfähigkeit 7, 8 verbunden ist. Diese Studien legen nahe, dass die Folgen einer vaskulären Dysfunktion weitreichend sind, und unterstützen das Konzept, dass Interventionen, die auf das periphere Gefäßsystem abzielen, um systemische Wirkungen zu induzieren, sich bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen als vorteilhaft erweisen könnten. Dies ist besonders relevant angesichts des bekannten Zusammenhangs zwischen endothelialer Dysfunktion und Mortalitätsrisiko bei Patienten mit HFrEF 9, 10. Eine Verbesserung der peripheren Gefäßfunktion bei Patienten mit HFrEF würde wiederum zu einer verbesserten körperlichen Leistungsfähigkeit und gesundheitsbezogenen Lebensqualität (hrQOL) führen.

Präklinische Studien belegen, dass die sGC-Stimulation die periphere Gefäßfunktion positiv beeinflusst. In einem Rattenmodell für Herzinsuffizienz normalisierte die Behandlung mit Ataciguat die Endothelfunktion, verbesserte die Empfindlichkeit gegenüber NO und verringerte die Thrombozytenaktivierung 11. Die Auswirkungen von Vericiguat auf die Gefäßgesundheit wurden jedoch bei menschlicher Herzinsuffizienz nicht untersucht. Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte auch die Wirkung von Vericiguat auf Entzündungen und oxidativen Stress bei Herzinsuffizienz 12. Nach 12-wöchiger Vericiguat-Therapie nahm das hochempfindliche CRP (hsCRP) signifikant ab, und die Wahrscheinlichkeit, dass der hsCRP-Wert am Ende der Studie ≤ 3,0 mg/l betrug, war bei Patienten, die mit Vericiguat behandelt wurden, höher als bei Placebo. Obwohl die Auswirkungen von Vericiguat auf vorgeschaltete entzündliche Zytokine wie IL-1β und IL-18 nicht bestimmt wurden, gibt es starke Hinweise für eine Erhöhung dieser Biomarker, die die NRLP3-Inflammasom-Aktivierung bei Patienten mit HFrEF widerspiegeln13, 14. Angesichts der jüngsten Erfolge in klinischen Studien, die auf das Inflammasom bei Herzinsuffizienz abzielen 15 und der jüngsten Beweise für die Wirksamkeit der sGC-Stimulation zur Abschwächung der NLRP3-Inflammasomaktivität in anderen Organsystemen 16, gibt es starke Gründe für die Erwartung, dass Vericiguat sowohl Upstream (IL -1β, IL-18, TNF-α und IL-6) und nachgeschaltete (hsCRP) entzündliche Biomarker. Wichtig ist, dass bei anderen Patientengruppen eine umgekehrte Korrelation zwischen Entzündungs-Biomarkern und der Endothelfunktion beobachtet wurde 13 , was das Konzept stützt, dass die Behandlung mit Vericiguat zu einer stärkeren Verbesserung der Gefäßfunktion bei den Personen führen kann, bei denen die vaskuläre Entzündung am stärksten zurückgeht.