O efeito do Vericiguat na função vascular periférica, estado de saúde do paciente e inflamação

A incidência de insuficiência cardíaca (IC) continua a aumentar, juntamente com sua morbidade, mortalidade e custos associados. Novas opções terapêuticas foram propostas para atender às necessidades especialmente dos pacientes que permanecem sintomáticos apesar da terapia médica ideal. Vários fatores levam a sintomas contínuos em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) crônica, incluindo anormalidades persistentes na função miocárdica, desregulação neuro-hormonal e do sistema vascular periférico.

O estudo VICTORIA de Fase 3 examinou a eficácia do Vericiguat, um novo estimulador oral de guanilato ciclase (sGC) em pacientes com IC e fração de ejeção reduzida (HFrEF). Vericiguat aumenta a via cíclica do monofosfato de guanosina (GMP) estimulando diretamente a guanilato ciclase solúvel independente do óxido nítrico (NO). O estudo VICTORIA mostrou que os pacientes que receberam Vericiguat 2,5 mg uma vez ao dia com titulação crescente para 10 mg ao dia tiveram uma menor incidência do desfecho primário de morte cardiovascular ou primeira hospitalização por IC em comparação ao placebo 1.

Determinar o mecanismo exato, ou a respectiva contribuição de diferentes mecanismos, por meio dos quais o Vericiguat melhora os resultados na ICFEr pode permitir uma melhor adaptação de seu uso para pacientes individuais. Os resultados preliminares de um subestudo de ecocardiografia indicam que não houve diferença significativa na alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) entre a linha de base e o final do estudo entre os pacientes designados para o medicamento ativo versus placebo. Nossa hipótese é que os efeitos benéficos do Vericiguat na IC podem não estar ligados à melhora da contratilidade miocárdica, mas sim aos efeitos da estimulação das sGC na vasculatura periférica. Isso não foi testado diretamente em VICTORIA.

Estudos do nosso grupo 2, 3 e outros 4, 5 identificaram coletivamente uma redução acentuada na função vascular, conforme determinado pelo teste de vasodilatação mediada por fluxo (FMD), em pacientes com ICFEr apesar da farmacoterapia otimizada, indicativa de uma doença generalizada relacionada redução da saúde endotelial. A disfunção endotelial é caracterizada por desregulação do NO, inflamação e estresse oxidativo. Esses fatores prejudicam a capacidade do endotélio vascular de realizar suas inúmeras funções, incluindo a regulação do tônus ​​vascular e processos inflamatórios. É importante ressaltar que a disfunção endotelial também está associada à redução da qualidade de vida 6 e diminuição da capacidade física 7, 8 em pacientes com ICFEr. Esses estudos sugerem que as consequências da disfunção vascular são amplas e apóiam o conceito de que intervenções direcionadas à vasculatura periférica para induzir efeitos sistêmicos podem ser benéficas na doença cardiovascular. Isso é particularmente relevante dada a conhecida relação entre disfunção endotelial e risco de mortalidade em pacientes com ICFEr 9, 10. A melhora na função vascular periférica em pacientes com ICFEr levaria, por sua vez, a uma melhora na capacidade física e na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS).

Estudos pré-clínicos fornecem evidências de que a estimulação de sGC afeta favoravelmente a função vascular periférica. Em um modelo de IC em ratos, o tratamento com Ataciguat normalizou a função endotelial, melhorou a sensibilidade ao NO e reduziu a ativação plaquetária 11. No entanto, o impacto do Vericiguat na saúde vascular não foi avaliado na IC humana. Um estudo recente também examinou o efeito do Vericiguat na inflamação e no estresse oxidativo na IC 12. Após 12 semanas de terapia com Vericiguat, a PCR de alta sensibilidade (hsCRP) diminuiu significativamente, e a probabilidade de o valor de hsCRP ser ≤3,0 mg/L no final do estudo foi maior em pacientes tratados com Vericiguat em comparação com placebo. Embora o impacto do Vericiguat nas citocinas inflamatórias ascendentes, como IL-1β e IL-18, não tenha sido determinado, há fortes evidências que apóiam a elevação desses biomarcadores que refletem a ativação do inflamassoma NRLP3 em pacientes com ICFEr13, 14. Dado o sucesso recente em ensaios clínicos direcionados ao inflamassoma na insuficiência cardíaca 15 e evidências recentes da eficácia da estimulação de sGC para mitigar a atividade do inflamassoma NLRP3 em outros sistemas de órgãos 16, há uma forte justificativa para a expectativa de que o Vericiguat possa impactar favoravelmente ambos upstream (IL -1β, IL-18, TNF-α e IL-6) e downstream (hsCRP) biomarcadores inflamatórios. É importante ressaltar que uma correlação inversa entre biomarcadores de inflamação e função endotelial foi observada em outros grupos de pacientes 13, apoiando o conceito de que o tratamento com Vericiguat pode resultar em maiores melhorias na função vascular naqueles indivíduos que apresentam as maiores reduções na inflamação vascular.