El efecto de Vericiguat sobre la función vascular periférica, el estado de salud del paciente y la inflamación

La incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) continúa aumentando, junto con su morbilidad, mortalidad y costo asociados. Se han propuesto nuevas opciones terapéuticas para abordar las necesidades de los pacientes, especialmente los que siguen sintomáticos a pesar de la terapia médica óptima. Varios factores dan lugar a síntomas continuos en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica, incluidas anomalías persistentes en la función miocárdica, desregulación neurohormonal y del sistema vascular periférico.

El ensayo de fase 3 VICTORIA examinó la eficacia de Vericiguat, un nuevo estimulador de guanilato ciclasa soluble oral (sGC) en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (HFrEF). Vericiguat mejora la vía del monofosfato de guanosina cíclico (GMP) al estimular directamente la guanilato ciclasa soluble independiente del óxido nítrico (NO). El estudio VICTORIA mostró que los pacientes que recibieron 2,5 mg de Vericiguat una vez al día aumentados a 10 mg al día tuvieron una menor incidencia del criterio principal de valoración de muerte cardiovascular o primera hospitalización por IC en comparación con el placebo 1.

Determinar el mecanismo exacto, o la contribución respectiva de diferentes mecanismos, a través del cual Vericiguat mejora los resultados en HFrEF puede permitir una mejor adaptación de su uso a pacientes individuales. Los resultados preliminares de un subestudio de ecocardiografía indican que no hubo una diferencia significativa en el cambio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre el inicio y el final del estudio entre los pacientes asignados al fármaco activo frente al placebo. Nuestra hipótesis es que los efectos beneficiosos de Vericiguat en la IC pueden no estar relacionados con la mejora de la contractilidad miocárdica, sino más bien con los efectos de la estimulación de la GCs en la vasculatura periférica. Esto no se probó directamente en VICTORIA.

Los estudios de nuestro grupo 2, 3 y otros 4, 5 han identificado colectivamente una marcada reducción en la función vascular, según lo determinado por la prueba de vasodilatación mediada por flujo (FMD), en pacientes con HFrEF a pesar de la farmacoterapia optimizada, indicativa de un trastorno generalizado relacionado con la enfermedad. Reducción de la salud endotelial. La disfunción endotelial se caracteriza por desregulación del NO, inflamación y estrés oxidativo. Estos factores deterioran la capacidad del endotelio vascular para realizar sus numerosas funciones, incluida la regulación del tono vascular y los procesos inflamatorios. Es importante destacar que la disfunción endotelial también se asocia con una calidad de vida reducida 6 y una capacidad física disminuida 7, 8 en pacientes con ICFER. Estos estudios sugieren que las consecuencias de la disfunción vascular son de gran alcance y respaldan el concepto de que las intervenciones dirigidas a la vasculatura periférica para inducir efectos sistémicos podrían resultar beneficiosas en la enfermedad cardiovascular. Esto es particularmente relevante dada la conocida relación entre la disfunción endotelial y el riesgo de mortalidad en pacientes con HFrEF 9, 10. La mejora de la función vascular periférica en pacientes con HFrEF conduciría a su vez a una mejora de la capacidad física y de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL).

Los estudios preclínicos proporcionan evidencia de que la estimulación de sGC afecta favorablemente la función vascular periférica. En un modelo de IC en ratas, el tratamiento con Ataciguat normalizó la función endotelial, mejoró la sensibilidad al NO y redujo la activación plaquetaria 11. Sin embargo, el impacto de Vericiguat en la salud vascular no se ha evaluado en la IC humana. Un estudio reciente también examinó el efecto de Vericiguat sobre la inflamación y el estrés oxidativo en HF 12. Después de 12 semanas de tratamiento con Vericiguat, la CRP de alta sensibilidad (hsCRP) disminuyó significativamente, y la probabilidad de que el valor de hsCRP fuera ≤3,0 mg/L al final del estudio fue mayor en los pacientes tratados con Vericiguat en comparación con el placebo. Aunque no se ha determinado el impacto de Vericiguat en las citoquinas inflamatorias aguas arriba, como IL-1β e IL-18, existe una fuerte evidencia que respalda la elevación de estos biomarcadores que reflejan la activación del inflamasoma NRLP3 en pacientes con HFrEF13, 14. Dado el éxito reciente en los ensayos clínicos dirigidos al inflamasoma en la insuficiencia cardíaca 15 y la evidencia reciente de la eficacia de la estimulación de sGC para mitigar la actividad del inflamasoma NLRP3 en otros sistemas de órganos 16, existe una sólida justificación para la expectativa de que Vericiguat puede impactar favorablemente tanto aguas arriba (IL -1β, IL-18, TNF-α e IL-6) y biomarcadores inflamatorios aguas abajo (hsCRP). Es importante destacar que se ha observado una correlación inversa entre los biomarcadores de inflamación y la función endotelial en otros grupos de pacientes 13, lo que respalda el concepto de que el tratamiento con Vericiguat puede resultar en mayores mejoras en la función vascular en aquellas personas que experimentan las mayores reducciones en la inflamación vascular.