TGRX-326 kinesisk fase I for avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Villig til at følge behandlingsprotokollen og besøgsplanen og deltage i undersøgelsen med ICF underskrevet;
• ≥ 18 år på dagen for ICFs underskrift, uanset køn.
• Diagnose af ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC ved histopatologi eller cytologi på et Grade-A tertiært hospital eller centrallaboratorium.
• Tilvejebringelse af følgende oplysninger: arkiverede vævsprøver og/eller friske tumorvævsprøver opnået i løbet af screeningsperioden for påvisning af biomarkører; tidligere biomarkørdetektion resultater fra et Grade-A tertiært hospital (undtaget fra ovennævnte biomarkørdetektion); tidligere NGS resultater; samtykke fra medicinske monitorer til deltagelse af forsøgspersoner, der undlader at levere tumorvævsprøver (eksempelvis er prøver opbrugt på grund af tidligere diagnostiske tests, men høj klinisk risiko kan forårsages ved genpunktering osv.).
• Metastaser til centralnervesystemet (CNS) med følgende betingelser opfyldt: a. asymptomatisk: intet aktuelt behov for kortikosteroidbehandling, eller kun stabil dosis eller en dosis reduceret til ≤ 10 mg prednison (QD) eller tilsvarende påkrævet; eller b. tidligere diagnose, afsluttet behandling, fuldstændig bedring fra akutte virkninger af strålebehandling eller operation før den første dosis, seponering af kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og neurologisk stabil;
• Seponering af lægemiddel i ≥ 5 halveringstider før den første dosis for forsøgspersoner, der tidligere er behandlet med en målrettet terapi (f.eks. ALK- eller ROS1-hæmmere);
• Mindst én målbar (længste diameter for ikke-lymfeknuder: ≥ 10 mm; korteste diameter for lymfeknuder: ≥ 15 mm) mållæsion (en tidligere bestrålet læsion kan ikke betragtes som en mållæsion, medmindre den er signifikant progressiv) ifølge kriterier i RECIST version 1.1;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS): 0-1 point i dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaser; 0-2 point i indikationsudvidelsesfasen;
• Restitution fra eventuelle bivirkninger forbundet med tidligere operation og cancerterapi (til ≤ grad 1), med følgende undtagelser: a. alopeci; b. pigmentering; c. langtidstoksicitet på grund af strålebehandling, som efter investigators vurdering ikke kan genoprettes; d. Grad 2 og derunder neurotoksicitet på grund af platin; e. hæmoglobin i området 90-100 g/L (inklusive);
• Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever-, nyre-, koagulations- og bugspytkirtelfunktioner;
• Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;
• Villig til at tage effektive præventionsforanstaltninger (kun for mænd i reproduktionspotentiale og kvinder i den reproduktive alder) fra ICF-signering til 6 måneder efter administration af forsøgslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder i perimenopause og inden for 2 år efter overgangsalderen. Disse kvinder skal have en negativ graviditetstest ≤ 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af andre tredjegenerations ALK-hæmmere eller andengenerations ROS1-hæmmere end TGRX-326.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​de aktive ingredienser eller hjælpestoffer i TGRX-326; en identificeret historie med allergi over for proteinbaserede lægemidler; en historie med atopisk allergi (astma, gigt, ekzematøs dermatitis); tidligere anamnese med andre alvorlige allergiske reaktioner, der gør ham/hende uegnet til TGRX-326-behandling efter investigators vurdering;
• At have en anden type kræft bortset fra lungekræft, med undtagelse af ondartede tumorer, herunder livmoderhalskræft in situ og ikke-melanom hudkræft, der er blevet behandlet kurativt og ikke er gentaget inden for 5 år;
• Har tidligere modtaget antistoffer eller farmakoterapi mod T-celle-costimulering eller immuncheckpoint-veje, herunder, men ikke begrænset til, anti-programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-programmeret celledødsproteinligand 1 (anti-PD-1) anti-programmeret celledødsproteinligand 2 (anti-PD-L2), anti-cluster of differentiation 137 (anti-CD137) antistof eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (anti-CTLA-4) antistof;
• Større operation inden for 4 uger før den første dosis. Mindre operationer såsom placering af infusionsport er ikke opført i eksklusionskriterierne, men der kræves tilstrækkelig tid til at opnå tilstrækkelig sårheling;
• Rygmarvskompression, medmindre forsøgspersonen opnår betydelig smertekontrol med behandling og fuld genopretning af neurologisk funktion inden for 4 uger før den første dosis.
• Unormal mave-tarmfunktion, herunder manglende evne til at tage orale lægemidler, behov for intravenøs ernæring, tidligere kirurgiske operationer (inklusive total gastrectomy eller mavebåndskirurgi), der påvirker absorptionen, aktive inflammatoriske gastrointestinale sygdomme, kronisk diarré, symptomatisk divertikulær sygdom, behandling af aktivt peptika ulcus sygdom eller malabsorptionssyndrom inden for de seneste 6 måneder;
• Anamnese med aktiv lungebetændelse eller interstitiel lungebetændelse eller stråling eller lægemiddelinduceret lungesygdom på CT ved screening. Strålende lungebetændelsespatienter uden kliniske symptomer 3 måneder efter strålebehandling tillades tilmeldt;
• Hjerteinsufficiens, herunder, men ikke begrænset til venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, anamnese med kongestivt hjertesvigt, ventrikulær arytmi, der kræver behandling, hypokaliæmi, arveligt langt QT-syndrom eller anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før screening; ≥ Klasse 2 hjertesvigt i New York Heart Association Classification;
• Unormal og klinisk signifikant QTc på EKG (> 450 msek [mand] eller QTc > 470 msek [kvinde] i hvile); samtidig brug af ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage torsades de pointes;
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) efter lægemiddelbehandling;
• Modtagelighed for akut pancreatitis (f.eks. ukontrolleret hyperglykæmi, nuværende galdesten) som bedømt af investigator en måned før den første dosis;
• Alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (såsom ustabile eller ukompenserede luftvejs-, hjerte-, lever- eller nyresygdomme), der forårsager forventet intolerance over for forsøgslægemidlet som vurderet af investigator;
• Brug inden for 14 dage før første dosis eller forventet samtidig brug i behandlingsperioden af ​​lægemidler, der udgør en risiko for forlængelse af QTC-intervallet og/eller ventrikulær takykardi;
• Brug af enhver systemisk antineoplastisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet (inkluderet, hvis TGRX-326 er tilladt inden for 28 dage efter den systemiske antineoplastiske behandling, som vurderet af investigator), inklusive systemisk kemoterapi, immunterapi (fysiologisk erstatningsdosis) af glukokortikoider [prednison eller tilsvarende < 10 mg/dag] er tilladt, undtagen antistoffer eller lægemidler mod T-celle-costimulering eller immun checkpoint-veje).
• Behandling med strålebehandling eller kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin til antineoplastiske behandlinger inden for 14 dage før den første dosis.
• Forsøgspersoner, der har trukket sig fra en lavdosisgruppe på grund af sygdomsprogression og derefter er blevet genindskrevet i en højere dosisgruppe, har ikke begrænset udvaskningsperiode for systemiske antineoplastiske terapier forud for genindgivelse af forsøgslægemidlet;
• Klinisk signifikante aktive bakterie-, svampe- eller virale infektioner, herunder et positivt resultat for hepatitis B overfladeantigen og HBV; et eller flere positive resultater for hepatitis C-antistof, treponema pallidum-antistof eller HIV-antistof; tilstedeværelsen af ​​enhver ukontrolleret infektion.
• Brug af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue inden for to uger før den første dosis af forsøgslægemidlet;
• Gravid og ammende kvinde;
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge acceptable præventionsmetoder under hele behandlingsperioden i forsøget og inden for 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (kvinder i den fødedygtige alder omfatter: enhver med menarche, og dem, der ikke har modtaget vellykket kunstig sterilisation [hysterektomi, bilateral æggelederligation eller bilateral ooforektomi] eller præmenopausale kvinder); en fertil mandlig patient, som er uvillig eller ude af stand til at tage effektive præventionsforanstaltninger, og hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder;
• At være involveret i andre kliniske undersøgelser; mindre end 4 uger fra afslutningen af ​​den tidligere kliniske undersøgelse til den første dosis af forsøgslægemidlet eller 5 halveringstider af det foregående lægemiddel, alt efter hvad der er kortere;
• Enhver psykisk eller kognitiv lidelse, som kan begrænse forsøgspersoners forståelse og implementering af den informerede samtykkeformular;
• Andre situationer, såsom dårlig compliance, som af investigator vurderes ikke at være egnede til deltagelse i undersøgelsen