TGRX-326 kínai I. fázis az előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) számára

Bevételi kritériumok:

• Hajlandó betartani a kezelési protokollt és a látogatási ütemtervet, és az ICF aláírásával részt venni a vizsgálatban;
• ≥ 18 éves az ICF aláírásának napján, nemtől függetlenül.
• Az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív előrehaladott NSCLC diagnosztizálása kórszövettani vagy citológiailag A fokozatú felsőfokú kórházban vagy központi laboratóriumban.
• Az alábbi információk megadása: archivált szövetminták és/vagy friss tumorszövetminták, amelyeket a biomarker kimutatására szolgáló szűrési időszakban nyertek; korábbi biomarker-detektálási eredmények egy A fokozatú felsőfokú kórházból (mentes a fent említett biomarker kimutatás alól); korábbi NGS eredmények; az orvosi monitorok hozzájárulása azon alanyok részvételéhez, akik elmulasztják a daganatos szövetmintát (pl. a minták kimerültek a korábbi diagnosztikai vizsgálatok miatt, de nagy klinikai kockázatot jelenthet az újraszúrás stb.).
• Metasztázisok a központi idegrendszerben (CNS) a következő feltételekkel: a. tünetmentes: jelenleg nincs szükség kortikoszteroid terápiára, vagy csak stabil dózis, vagy ≤ 10 mg prednizon (QD) vagy azzal egyenértékű dózis szükséges; vagy b. múltbeli diagnózis, a kezelés befejezése, a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból való teljes felépülés az első dózis beadása előtt, a kortikoszteroid terápia leállítása ezen áttétek miatt legalább 4 hétig, és neurológiailag stabil;
• A gyógyszerszedés megszakítása legalább 5 felezési idővel az első adag előtt azoknál az alanyoknál, akiket korábban célzott terápiával (például ALK- vagy ROS1-gátlókkal) kezeltek;
• Legalább egy mérhető (leghosszabb átmérő nem nyirokcsomóknál: ≥ 10 mm; legrövidebb átmérő nyirokcsomóknál: ≥ 15 mm) céllézió (a korábban besugárzott elváltozás nem tekinthető célléziónak, hacsak nem jelentősen progresszív) a kritériumok szerint RECIST 1.1-es verzióban;
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítmény állapota (PS): 0-1 pont a dózisemelési és dóziskiterjesztési fázisban; 0-2 pont indikációbővítési fázisban;
• A korábbi műtéttel és rákterápiával kapcsolatos bármely mellékhatásból való felépülés (≤ 1. fokozatig), a következő kivételekkel: a. alopecia; b. pigmentáció; c. sugárkezelés miatti hosszú távú toxicitás, amely a vizsgáló megítélése szerint nem helyrehozható; d. 2. fokozatú és az alatti neurotoxicitás a platina miatt; e. hemoglobin 90-100 g/l tartományban (beleértve);
• Megfelelő csontvelő-, máj-, vese-, véralvadási és hasnyálmirigy-funkciók;
• Várható túlélés ≥ 3 hónap;
• Hajlandó hatékony fogamzásgátlási intézkedések megtételére (csak reproduktív korú férfiak és reproduktív korú nők esetében) az ICF aláírásától a vizsgált gyógyszer beadását követő 6 hónapig. A reproduktív korú nők közé tartoznak a perimenopauzában és a menopauzát követő 2 éven belüli nők. Azoknak a nőknek a terhességi tesztnek negatívnak kell lenniük ≤ 7 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.

Kizárási kritériumok:

• A TGRX-326 kivételével bármely harmadik generációs ALK-inhibitor vagy második generációs ROS1-inhibitor korábbi használata.
• A TGRX-326 bármely hatóanyagával vagy segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység; fehérjealapú gyógyszerekkel szembeni allergia azonosított kórtörténete; kórtörténetében atópiás allergia (asztma, reuma, ekcémás dermatitisz); más súlyos allergiás reakciók korábbi anamnézisében, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik magát a TGRX-326 kezelésre;
• Ha más típusú rákja van, kivéve a tüdőrákot, kivéve a rosszindulatú daganatokat, beleértve az in situ méhnyakrákot és a nem melanómás bőrrákot, amelyeket gyógyítólag kezeltek, és 5 éven belül nem újultak ki;
• Korábban kapott antitesteket vagy gyógyszeres kezelést a T-sejt-kostimuláció vagy az immunellenőrzési útvonalak ellen, beleértve, de nem kizárólagosan, az anti-programozott sejthalál-fehérjét 1 (anti-PD-1), az anti-programozott sejthalál-fehérje ligandumot 1 (anti-PD-1) , anti-programozott sejthalál fehérje ligandum 2 (anti-PD-L2), anti-differenciálódási klaszter 137 (anti-CD137) antitest vagy anti-citotoxikus T-limfocitával asszociált antigén 4 (anti-CTLA-4) antitest;
• Nagy műtét az első adag beadása előtt 4 héten belül. Kisebb műtétek, mint például az infúziós nyílás elhelyezése, nem szerepelnek a kizárási kritériumok között, de elegendő időre van szükség a megfelelő sebgyógyulás eléréséhez;
• Gerincvelő kompresszió, kivéve, ha az alany a kezeléssel jelentős fájdalomcsillapítást és a neurológiai funkció teljes helyreállítását nem éri el az első adagot megelőző 4 héten belül.
• Rendellenes gyomor-bélrendszeri működés, ideértve a szájon át szedhető gyógyszerek szedésének képtelenségét, intravénás táplálás szükségességét, a felszívódást befolyásoló korábbi műtéti beavatkozásokat (beleértve a teljes gastrectomiát vagy gyomorszalag műtétet), aktív gyulladásos gyomor-bélrendszeri betegségek, krónikus hasmenés, tünetekkel járó divertikuláris betegség, aktív peptikus kezelés fekélybetegség vagy malabszorpciós szindróma az elmúlt 6 hónapban;
• Aktív tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőgyulladás, vagy sugárzás vagy gyógyszer okozta tüdőbetegség a CT-n a szűréskor. A sugárkezelés után 3 hónappal klinikai tünetek nélküli, sugárfertőzött tüdőgyulladásos betegek felvétele megengedett;
• Szívelégtelenség, beleértve, de nem kizárólagosan a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) < 50%, a kórelőzményben szereplő pangásos szívelégtelenség, kezelést igénylő kamrai aritmia, hypokalaemia, örökletes hosszú QT-szindróma, vagy szívizominfarktus vagy instabil angina pectoris a kórelőzményben szereplő 6 hónapon belül szűrés; ≥ 2. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association osztályozásában;
• Rendellenes és klinikailag szignifikáns QTc az EKG-n (> 450 msec [férfi] vagy QTc > 470 ms [nő] nyugalmi állapotban); bármely olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot és torsades de pointes-t okoz;
• Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm) gyógyszeres kezelés után;
• Az akut hasnyálmirigy-gyulladásra való érzékenység (pl. kontrollálatlan hiperglikémia, aktuális epekő), ahogy azt a vizsgáló egy hónappal az első adag beadása előtt ítélte meg;
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (például instabil vagy kompenzálatlan légúti, szív-, máj- vagy vesebetegségek), amelyek a vizsgáló személy megítélése szerint várható intoleranciát okoznak a vizsgált gyógyszerrel szemben;
• A QTC-intervallum megnyúlásának és/vagy kamrai tachycardiának kockázatát jelentő gyógyszerek első adagja előtti 14 napon belül vagy várható egyidejű alkalmazása a kezelési időszak alatt;
• Bármilyen szisztémás daganatellenes terápia alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül (beleértve, ha a TGRX-326 megengedett a szisztémás daganatellenes terápia után 28 napon belül, a vizsgáló értékelése szerint), beleértve a szisztémás kemoterápiát, immunterápiát (fiziológiás helyettesítő dózis) glükokortikoidok [prednizon vagy azzal egyenértékű < 10 mg/nap] megengedett, kivéve a T-sejt-kostimuláció vagy az immunellenőrzési útvonalak elleni antitesteket vagy gyógyszereket).
• Kezelés sugárterápiával vagy kínai gyógynövényekkel vagy kínai szabadalmaztatott gyógyszerrel daganatellenes terápiákhoz az első adag beadását megelőző 14 napon belül.
• Azoknak az alanyoknak, akik a betegség progressziója miatt kiléptek az alacsony dózisú csoportból, majd újra beiratkoztak egy magasabb dózisú csoportba, nincs korlátozott kiürülési időszakuk a szisztémás daganatellenes terápiákra a vizsgált gyógyszer újbóli beadása előtt;
• Klinikailag jelentős aktív bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések, beleértve a hepatitis B felületi antigén és HBV pozitív eredményét; egy vagy több pozitív eredmény hepatitis C antitestre, treponema pallidum antitestre vagy HIV antitestre; bármilyen ellenőrizetlen fertőzés jelenléte.
• Erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok vagy szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátok alkalmazása a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző két héten belül;
• Terhes és szoptató nő;
• Azok a fogamzóképes korú nők, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmazni a vizsgálat teljes kezelési ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapon belül (termékeny korú nők közé tartozik: aki menarchel, és aki nem részesültek sikeres mesterséges sterilizáláson [hiszterectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy bilaterális peteeltávolításon] vagy premenopauzás nőknél); termékeny férfibeteg, aki nem hajlandó vagy nem tud hatékony fogamzásgátlást alkalmazni, és partnere fogamzóképes korú nő;
• Más klinikai vizsgálatokban való részvétel; kevesebb mint 4 hét az előző klinikai vizsgálat végétől a vizsgált gyógyszer első adagjáig, vagy az előző gyógyszer 5 felezési ideje, attól függően, hogy melyik a rövidebb;
• Bármilyen mentális vagy kognitív rendellenesség, amely korlátozhatja az alanyok megértését és a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap végrehajtását;
• Egyéb helyzetek, például gyenge megfelelés, amelyeket a vizsgáló nem tart alkalmasnak a vizsgálatban való részvételre