TGRX-326 Fase Chinesa I para Câncer Avançado de Pulmão de Não Pequenas Células (NSCLC)

Critério de inclusão:

• Disposto a seguir o protocolo de tratamento e agendamento de visitas, e participar do estudo com o TCLE assinado;
• ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do TCLE, independentemente do sexo.
• Diagnóstico de NSCLC avançado ALK-positivo ou ROS1-positivo por histopatologia ou citologia em um hospital terciário de grau A ou laboratório central.
• Fornecimento das seguintes informações: amostras de tecido arquivadas e/ou amostras de tecido tumoral fresco obtidas durante o período de triagem para detecção de biomarcadores; resultados anteriores de detecção de biomarcadores de um hospital terciário Grau A (isento da detecção de biomarcadores acima mencionada); resultados NGS anteriores; o consentimento dos monitores médicos para a participação de indivíduos que falham em fornecer amostras de tecido tumoral (por exemplo, amostras esgotadas devido a testes de diagnóstico anteriores, mas alto risco clínico pode ser causado por nova punção, etc.).
• Metástases para o sistema nervoso central (SNC) com as seguintes condições atendidas: a. assintomático: nenhuma necessidade atual de terapia com corticosteroides, ou apenas dose estável ou uma dose reduzida para ≤ 10 mg de prednisona (QD) ou equivalente necessário; ou b. diagnóstico anterior, tratamento concluído, recuperação completa dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da primeira dose, descontinuação da corticoterapia para essas metástases por pelo menos 4 semanas e neurologicamente estável;
• Descontinuação do medicamento por ≥ 5 meias-vidas antes da primeira dose para indivíduos previamente tratados com uma terapia direcionada (por exemplo, inibidores de ALK ou ROS1);
• Pelo menos uma lesão-alvo mensurável (diâmetro maior para linfonodos não linfáticos: ≥ 10 mm; diâmetro mais curto para linfonodos: ≥ 15 mm) (uma lesão previamente irradiada não pode ser considerada uma lesão-alvo, a menos que seja significativamente progressiva) de acordo com os critérios no RECIST versão 1.1;
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 ponto nas fases de escalonamento de dose e expansão de dose; 0-2 pontos na fase de expansão da indicação;
• Recuperação de quaisquer EAs associados a cirurgia anterior e terapia de câncer (até ≤ Grau 1), com as seguintes exceções: a. alopecia; b. pigmentação; c. toxicidade a longo prazo devido à radioterapia que, no julgamento do investigador, não é recuperável; d. Grau 2 e abaixo da neurotoxicidade devido à platina; e. hemoglobina na faixa de 90-100 g/L (inclusive);
• Funções adequadas da medula óssea, fígado, rins, coagulação e pâncreas;
• Sobrevida esperada ≥ 3 meses;
• Disposto a tomar medidas contraceptivas eficazes (apenas para homens em idade reprodutiva e mulheres em idade reprodutiva) desde a assinatura do ICF até 6 meses após a administração do medicamento sob investigação. Mulheres em idade reprodutiva incluem mulheres na perimenopausa e até 2 anos após a menopausa. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.

Critério de exclusão:

• Uso anterior de quaisquer inibidores de ALK de terceira geração ou inibidores de ROS1 de segunda geração que não sejam TGRX-326.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ativos ou excipientes do TGRX-326; uma história identificada de alergia a medicamentos à base de proteínas; história de alergia atópica (asma, reumatismo, dermatite eczematosa); história prévia de outras reações alérgicas graves que o tornem inadequado para o tratamento com TGRX-326 no julgamento do investigador;
• Ter outro tipo de câncer, exceto câncer de pulmão, excluindo tumores malignos, incluindo câncer cervical in situ e câncer de pele não melanoma, tratados curativamente e sem recorrência em 5 anos;
• Ter recebido anteriormente anticorpos ou farmacoterapia contra co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, incluindo, mas não limitado a, anti-proteína de morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-proteína de morte celular programada ligante 1 (anti-PD-1) , anti-ligante de proteína de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anticorpo anti-cluster de diferenciação 137 (anti-CD137) ou anticorpo anti-antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4);
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Pequenas cirurgias, como colocação de porta de infusão, não estão listadas nos critérios de exclusão, mas é necessário tempo suficiente para atingir a cicatrização adequada da ferida;
• Compressão da medula espinhal, a menos que o sujeito alcance controle significativo da dor com tratamento e recuperação total da função neurológica dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
• Função gastrointestinal anormal, incluindo incapacidade de tomar medicamentos orais, necessidade de nutrição intravenosa, operações cirúrgicas anteriores (incluindo gastrectomia total ou cirurgia de banda gástrica) que afetam a absorção, doenças gastrointestinais inflamatórias ativas, diarreia crônica, doença diverticular sintomática, tratamento de úlcera péptica ativa doença ulcerosa ou síndrome de má absorção nos últimos 6 meses;
• História de pneumonia ativa ou pneumonia intersticial, ou doença pulmonar induzida por radiação ou droga na TC na triagem. Pacientes com pneumonia por radiação sem sintomas clínicos 3 meses após a radioterapia podem ser inscritos;
• Insuficiência cardíaca, incluindo, entre outros, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, história de insuficiência cardíaca congestiva, arritmia ventricular que requer tratamento, hipocalemia, síndrome hereditária do QT longo ou história de infarto do miocárdio ou angina pectoris instável nos 6 meses anteriores triagem; ≥ Insuficiência cardíaca classe 2 na Classificação da New York Heart Association;
• QTc anormal e clinicamente significativo no ECG (> 450 ms [homem] ou QTc > 470 ms [mulher] em repouso); uso concomitante de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT e causar torsades de pointes;
• hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) após tratamento medicamentoso;
• Suscetibilidade à pancreatite aguda (por exemplo, hiperglicemia descontrolada, cálculos biliares atuais) conforme julgado pelo investigador um mês antes da primeira dose;
• Doenças sistêmicas graves ou não controladas (como doenças respiratórias, cardíacas, hepáticas ou renais instáveis ​​ou descompensadas) causando intolerância esperada ao medicamento sob investigação conforme julgado pelo investigador;
• Uso até 14 dias antes da primeira dose ou uso concomitante esperado durante o período de tratamento de medicamentos que apresentam risco de prolongamento do intervalo QTC e/ou taquicardia ventricular;
• Uso de qualquer terapia antineoplásica sistêmica dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (incluído se TGRX-326 for permitido dentro de 28 dias após a terapia antineoplásica sistêmica, conforme avaliado pelo investigador), incluindo quimioterapia sistêmica, imunoterapia (dose de reposição fisiológica de glicocorticóides [prednisona ou equivalente < 10 mg/dia] é permitido, excluindo anticorpos ou drogas contra co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico).
• Tratamento com radioterapia ou fitoterapia chinesa ou medicina patenteada chinesa para terapias antineoplásicas nos 14 dias anteriores à primeira dose.
• Indivíduos que se retiraram de um grupo de dose baixa devido à progressão da doença e depois foram reinscritos em um grupo de dose mais alta não têm período de eliminação limitado para terapias antineoplásicas sistêmicas antes da readministração do medicamento experimental;
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas clinicamente significativas, incluindo resultado positivo para antígeno de superfície da hepatite B e HBV; um ou mais resultados positivos para anticorpo de hepatite C, anticorpo de treponema pallidum ou anticorpo de HIV; a presença de qualquer infecção descontrolada.
• Uso de indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita dentro de duas semanas antes da primeira dose do medicamento experimental;
• Fêmea grávida e lactante;
• Mulheres em idade reprodutiva que não desejam ou não podem usar métodos aceitáveis ​​de contracepção durante todo o período de tratamento no estudo e dentro de 6 meses após a última dose do medicamento experimental (mulheres em idade reprodutiva incluem: qualquer pessoa com menarca e aquelas que não receberam esterilização artificial bem-sucedida [histerectomia, ligadura bilateral das trompas de falópio ou ooforectomia bilateral] ou mulheres na pré-menopausa); um paciente fértil do sexo masculino que não deseja ou não pode tomar medidas anticoncepcionais eficazes e cuja parceira é uma mulher em idade reprodutiva;
• Estar envolvido em outros estudos clínicos; menos de 4 semanas desde o final do estudo clínico anterior até a primeira dose do medicamento experimental ou 5 meias-vidas do medicamento anterior, o que for menor;
• Quaisquer transtornos mentais ou cognitivos que possam limitar a compreensão e aplicação do termo de consentimento livre e esclarecido pelos participantes;
• Outras situações, como baixa adesão, que são consideradas pelo investigador como não adequadas para a participação no estudo