TGRX-326 Phase I chinoise pour le cancer du poumon non à petites cellules avancé (NSCLC)

Critère d'intégration:

• Disposé à suivre le protocole de traitement et le calendrier des visites, et à participer à l'étude avec l'ICF signé ;
• ≥ 18 ans le jour de la signature de l'ICF, quel que soit le sexe.
• Diagnostic du NSCLC avancé ALK-positif ou ROS1-positif par histopathologie ou cytologie dans un hôpital tertiaire de grade A ou un laboratoire central.
• Fourniture des informations suivantes : échantillons de tissus archivés et/ou échantillons de tissus tumoraux frais obtenus pendant la période de dépistage pour la détection de biomarqueurs ; résultats antérieurs de détection de biomarqueurs dans un hôpital tertiaire de grade A (exemptés de la détection de biomarqueurs susmentionnée); les résultats précédents de l'END ; le consentement des moniteurs médicaux pour la participation des sujets qui ne fournissent pas d'échantillons de tissus tumoraux (par exemple, les échantillons sont épuisés en raison de tests de diagnostic antérieurs mais un risque clinique élevé peut être provoqué par une nouvelle ponction, etc.).
• Métastases au système nerveux central (SNC) avec les conditions suivantes remplies : a. asymptomatique : aucun besoin actuel de corticothérapie, ou seule dose stable ou dose réduite à ≤ 10 mg de prednisone (QD) ou équivalent requis ; ou b. diagnostic antérieur, traitement terminé, rétablissement complet des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant la première dose, arrêt de la corticothérapie pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et stabilité neurologique ;
• Arrêt du médicament pendant ≥ 5 demi-vies avant la première dose pour les sujets précédemment traités avec une thérapie ciblée (par exemple, inhibiteurs d'ALK ou de ROS1 );
• Au moins une lésion cible mesurable (diamètre le plus long pour les ganglions non lymphatiques : ≥ 10 mm ; diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques : ≥ 15 mm) (une lésion préalablement irradiée ne peut être considérée comme une lésion cible que si elle est significativement évolutive) selon des critères dans RECIST version 1.1 ;
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0-1 point dans les phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose ; 0-2 points en phase d'extension d'indication ;
• Récupération de tout EI associé à une chirurgie et à un traitement anticancéreux antérieurs (jusqu'à un grade ≤ 1), avec les exceptions suivantes : a. alopécie; b. pigmentation; c. toxicité à long terme due à la radiothérapie qui, de l'avis de l'investigateur, n'est pas récupérable ; d. Neurotoxicité de grade 2 et inférieure due au platine ; e. hémoglobine dans la plage de 90 à 100 g/L (inclus);
• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie, des reins, de la coagulation et du pancréas ;
• Espérance de survie ≥ 3 mois ;
• Disposé à prendre des mesures contraceptives efficaces (uniquement pour les hommes en âge de procréer et les femmes en âge de procréer) à partir de la signature de l'ICF jusqu'à 6 mois après l'administration du médicament expérimental. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes en périménopause et dans les 2 ans suivant la ménopause. Ces femmes doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 7 jours avant la première dose du médicament expérimental.

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure d'inhibiteurs ALK de troisième génération ou d'inhibiteurs ROS1 de deuxième génération autres que TGRX-326.
• Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients actifs ou excipients du TGRX-326 ; une histoire identifiée d'allergie aux médicaments à base de protéines ; un antécédent d'allergie atopique (asthme, rhumatismes, dermatite eczémateuse) ; antécédents d'autres réactions allergiques graves qui le rendent inapte au traitement par TGRX-326 selon le jugement de l'investigateur ;
• Avoir un autre type de cancer à l'exception du cancer du poumon, à l'exclusion des tumeurs malignes dont le cancer du col de l'utérus in situ et le cancer de la peau autre que le mélanome ayant fait l'objet d'un traitement curatif et n'ayant pas récidivé dans les 5 ans ;
• Avoir déjà reçu des anticorps ou une pharmacothérapie contre la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la protéine 1 de mort cellulaire programmée (anti-PD-1), le ligand 1 de la protéine de mort cellulaire programmée (anti-PD-1) , anti-programmed cell death protein ligand 2 (anti-PD-L2), anticorps anti-cluster of differentiation 137 (anti-CD137) ou anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (anti-CTLA-4);
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose. La chirurgie mineure telle que le placement du port de perfusion n'est pas répertoriée dans les critères d'exclusion, mais un temps suffisant est nécessaire pour obtenir une cicatrisation adéquate de la plaie ;
• Compression de la moelle épinière, à moins que le sujet n'obtienne un contrôle significatif de la douleur avec le traitement et une récupération complète de la fonction neurologique dans les 4 semaines précédant la première dose.
• Fonction gastro-intestinale anormale, y compris l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale, la nécessité d'une nutrition intraveineuse, les opérations chirurgicales antérieures (y compris la gastrectomie totale ou la chirurgie de l'anneau gastrique) qui affectent l'absorption, les maladies gastro-intestinales inflammatoires actives, la diarrhée chronique, la maladie diverticulaire symptomatique, le traitement de maladie ulcéreuse ou syndrome de malabsorption au cours des 6 derniers mois ;
• Antécédents de pneumonie active ou de pneumonie interstitielle, ou de troubles pulmonaires induits par des radiations ou des médicaments au scanner lors du dépistage. Les patients atteints de pneumonie radique sans symptômes cliniques 3 mois après la radiothérapie sont autorisés à s'inscrire ;
• Insuffisance cardiaque, y compris, mais sans s'y limiter, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, hypokaliémie, syndrome du QT long héréditaire ou antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant dépistage; ≥ Insuffisance cardiaque de classe 2 selon la classification de la New York Heart Association ;
• QTc anormal et cliniquement significatif à l'ECG (> 450 msec [homme] ou QTc > 470 msec [femme] au repos) ; utilisation concomitante de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes ;
• Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) après traitement médicamenteux ;
• Sensibilité à la pancréatite aiguë (par exemple, hyperglycémie non contrôlée, calculs biliaires actuels) telle que jugée par l'investigateur un mois avant la première dose ;
• Maladies systémiques graves ou incontrôlées (telles que des maladies respiratoires, cardiaques, hépatiques ou rénales instables ou non compensées) entraînant une intolérance attendue au médicament expérimental, à en juger par l'investigateur ;
• Utilisation dans les 14 jours précédant la première dose ou utilisation concomitante prévue pendant la période de traitement de médicaments présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTC et/ou de tachycardie ventriculaire ;
• Utilisation de tout traitement antinéoplasique systémique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'essai (inclus si le TGRX-326 est autorisé dans les 28 jours suivant le traitement antinéoplasique systémique, tel qu'évalué par l'investigateur), y compris la chimiothérapie systémique, l'immunothérapie (dose de remplacement physiologique de glucocorticoïdes [prednisone ou équivalent < 10 mg/jour] est autorisé, à l'exclusion des anticorps ou des médicaments contre la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire).
• Traitement par radiothérapie ou phytothérapie chinoise ou médicament breveté chinois pour les thérapies antinéoplasiques dans les 14 jours précédant la première dose.
• Les sujets qui se sont retirés d'un groupe à faible dose en raison de la progression de la maladie et qui ont ensuite été réinscrits dans un groupe à dose plus élevée n'ont pas de période de sevrage limitée pour les thérapies antinéoplasiques systémiques avant la réadministration du médicament expérimental ;
• Infections bactériennes, fongiques ou virales actives cliniquement significatives, y compris un résultat positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et le VHB ; un ou plusieurs résultats positifs pour l'anticorps anti-hépatite C, l'anticorps anti-treponema pallidum ou l'anticorps anti-VIH ; la présence de toute infection non maîtrisée.
• Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de substrats du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite dans les deux semaines précédant la première dose du médicament expérimental ;
• Femme enceinte et allaitante ;
• Les femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant toute la période de traitement dans l'essai et dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament expérimental (les femmes en âge de procréer comprennent : toute personne ayant ses règles et celles qui n'ont pas subi de stérilisation artificielle réussie [hystérectomie, ligature bilatérale des trompes de Fallope ou ovariectomie bilatérale] ou femmes préménopausées) ; un patient de sexe masculin fertile qui ne veut pas ou ne peut pas prendre de mesures contraceptives efficaces et dont la partenaire est une femme en âge de procréer ;
• Être impliqué dans d'autres études cliniques; moins de 4 semaines entre la fin de l'étude clinique précédente et la première dose du médicament expérimental ou 5 demi-vies du médicament précédent, selon la plus courte ;
• Tout trouble mental ou cognitif pouvant limiter la compréhension et la mise en œuvre du formulaire de consentement éclairé par les sujets ;
• Autres situations, telles qu'une mauvaise observance, qui sont considérées par l'investigateur comme ne convenant pas à la participation à l'étude