TGRX-326 Chinese fase I voor geavanceerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

• Bereid om het behandelprotocol en het bezoekschema te volgen en deel te nemen aan de studie met de ICF ondertekend;
• ≥ 18 jaar oud op de dag van ICF-ondertekening, ongeacht geslacht.
• Diagnose van ALK-positieve of ROS1-positieve geavanceerde NSCLC door histopathologie of cytologie in een tertiair ziekenhuis van klasse A of centraal laboratorium.
• Verstrekking van de volgende informatie: gearchiveerde weefselmonsters en/of verse tumorweefselmonsters verkregen tijdens de screeningperiode voor biomarkerdetectie; eerdere biomarkerdetectieresultaten van een tertiair ziekenhuis van klasse A (vrijgesteld van de bovengenoemde biomarkerdetectie); eerdere NGS-resultaten; de toestemming van medische waarnemers voor de deelname van proefpersonen die geen monsters van tumorweefsel leveren (monsters zijn bijvoorbeeld uitgeput als gevolg van eerdere diagnostische tests, maar een hoog klinisch risico kan worden veroorzaakt door herpunctie, enz.).
• Metastasen naar het centrale zenuwstelsel (CZS) met de volgende voorwaarden: asymptomatisch: momenteel geen behoefte aan corticosteroïdtherapie, of alleen een stabiele dosis of een dosis verlaagd tot ≤ 10 mg prednison (QD) of equivalent vereist; of b. eerdere diagnose, voltooide behandeling, volledig herstel van acute effecten van radiotherapie of operatie voorafgaand aan de eerste dosis, stopzetting van de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken, en neurologisch stabiel;
• Stopzetting van het geneesmiddel gedurende ≥ 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis voor proefpersonen die eerder werden behandeld met een gerichte therapie (bijv. ALK- of ROS1-remmers);
• Ten minste één meetbare (langste diameter voor niet-lymfeklieren: ≥ 10 mm; kortste diameter voor lymfeklieren: ≥ 15 mm) doellaesie (een eerder bestraalde laesie kan niet worden beschouwd als een doellaesie tenzij deze significant progressief is) volgens criteria in RECIST-versie 1.1;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS): 0-1 punt in fasen van dosisescalatie en dosisexpansie; 0-2 punten in indicatie uitbreidingsfase;
• Herstel van bijwerkingen geassocieerd met eerdere chirurgie en kankertherapie (tot ≤ Graad 1), met de volgende uitzonderingen: alopecia; B. pigmentatie; C. langdurige toxiciteit door radiotherapie die naar het oordeel van de onderzoeker niet herstelbaar is; D. Graad 2 en lager neurotoxiciteit door platina; e. hemoglobine binnen het bereik van 90-100 g/L (inclusief);
• Adequate beenmerg-, lever-, nier-, stollings- en pancreasfuncties;
• Verwachte overleving ≥ 3 maanden;
• Bereid om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen (alleen voor mannen in de vruchtbare leeftijd en alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) vanaf ICF-ondertekening tot 6 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen in de perimenopauze en binnen 2 jaar na de menopauze. Die vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben ≤ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder gebruik van ALK-remmers van de derde generatie of ROS1-remmers van de tweede generatie anders dan TGRX-326.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de actieve ingrediënten of hulpstoffen van TGRX-326; een geïdentificeerde geschiedenis van allergie voor op eiwit gebaseerde medicijnen; een voorgeschiedenis van atopische allergie (astma, reuma, eczemateuze dermatitis); voorgeschiedenis van andere ernstige allergische reacties die hem/haar naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maken voor behandeling met TGRX-326;
• Een ander type kanker hebben behalve longkanker, met uitzondering van kwaadaardige tumoren, waaronder baarmoederhalskanker in situ en niet-melanome huidkanker die curatief zijn behandeld en binnen 5 jaar niet zijn teruggekomen;
• Eerder antilichamen of farmacotherapie hebben gekregen tegen co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes, inclusief maar niet beperkt tot anti-geprogrammeerde celdood proteïne 1 (anti-PD-1), anti-geprogrammeerde celdood proteïne ligand 1 (anti-PD-1) , anti-geprogrammeerde celdood eiwit ligand 2 (anti-PD-L2), anti-cluster van differentiatie 137 (anti-CD137) antilichaam of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (anti-CTLA-4) antilichaam;
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Kleine ingrepen zoals het plaatsen van een infuuspoort worden niet vermeld in de uitsluitingscriteria, maar er is voldoende tijd nodig om een ​​adequate wondgenezing te bereiken;
• Compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt significante pijnbeheersing bereikt met behandeling en volledig herstel van de neurologische functie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Abnormale gastro-intestinale functie, waaronder het onvermogen om orale geneesmiddelen in te nemen, de behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere chirurgische operaties (inclusief totale gastrectomie of maagbandoperatie) die de absorptie beïnvloeden, actieve inflammatoire gastro-intestinale aandoeningen, chronische diarree, symptomatische divertikelziekte, behandeling van actieve maag-darmaandoeningen zweerziekte of malabsorptiesyndroom in de afgelopen 6 maanden;
• Geschiedenis van actieve pneumonie of interstitiële pneumonie, of bestraling of door geneesmiddelen veroorzaakte longaandoening op CT bij screening. Stralingspneumonie patiënten zonder klinische symptomen 3 maanden na radiotherapie mogen worden ingeschreven;
• Hartinsufficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, ventriculaire aritmie waarvoor behandeling nodig is, hypokaliëmie, erfelijk lang-QT-syndroom of voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden ervoor screening; ≥ Klasse 2 hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association;
• Abnormaal en klinisch significant QTc op ECG (> 450 msec [man] of QTc > 470 msec [vrouw] in rust); gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt;
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) na medicamenteuze behandeling;
• Gevoeligheid voor acute pancreatitis (bijv. ongecontroleerde hyperglykemie, galstenen) zoals beoordeeld door de onderzoeker een maand voorafgaand aan de eerste dosis;
• Ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (zoals onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, hart-, lever- of nieraandoeningen) die naar het oordeel van de onderzoeker een verwachte intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel veroorzaken;
• Gebruik binnen 14 dagen vóór de eerste dosis of verwacht gelijktijdig gebruik tijdens de behandelingsperiode van geneesmiddelen die een risico vormen op verlenging van het QTC-interval en/of ventriculaire tachycardie;
• Gebruik van elke systemische antineoplastische therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (inbegrepen als TGRX-326 is toegestaan ​​binnen 28 dagen na de systemische antineoplastische therapie, zoals beoordeeld door de onderzoeker), inclusief systemische chemotherapie, immunotherapie (fysiologische vervangende dosis van glucocorticoïden [prednison of equivalent < 10 mg/dag] is toegestaan, met uitzondering van antilichamen of geneesmiddelen tegen T-cel co-stimulatie of immuuncontrolepunten).
• Behandeling met radiotherapie of Chinese kruidengeneeskunde of Chinese patentgeneeskunde voor antineoplastische therapieën binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
• Proefpersonen die zich hebben teruggetrokken uit een groep met een lage dosis vanwege ziekteprogressie en vervolgens opnieuw zijn opgenomen in een groep met een hogere dosis, hebben geen beperkte wash-outperiode voor systemische antineoplastische therapieën voorafgaand aan het opnieuw toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Klinisch significante actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties, waaronder een positief resultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en HBV; een of meer positieve resultaten voor hepatitis C-antilichaam, treponema pallidum-antilichaam of HIV-antilichaam; de aanwezigheid van een ongecontroleerde infectie.
• Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of -remmers of CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Zwangere en zogende vrouw;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie willen of kunnen gebruiken gedurende de gehele behandelingsperiode in het onderzoek en binnen 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn onder meer: ​​iedereen met menarche en degenen die geen geslaagde kunstmatige sterilisatie hebben ondergaan [hysterectomie, bilaterale eileiderligatie of bilaterale ovariëctomie] of premenopauzale vrouwen); een vruchtbare mannelijke patiënt die geen effectieve anticonceptiemaatregelen wil of kan nemen en van wie de partner een vrouw is in de vruchtbare leeftijd;
• Betrokken zijn bij andere klinische studies; minder dan 4 weken vanaf het einde van de vorige klinische studie tot aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden van het vorige geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is;
• Alle mentale of cognitieve stoornissen die het begrip en de uitvoering van het formulier voor geïnformeerde toestemming door proefpersonen kunnen beperken;
• Andere situaties, zoals slechte therapietrouw, die door de onderzoeker niet geschikt worden geacht voor deelname aan het onderzoek