TGRX-326 Chińska faza I dla zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC)

Kryteria przyjęcia:

• Chęć przestrzegania protokołu leczenia i harmonogramu wizyt oraz udziału w badaniu z podpisanym ICF;
• ≥ 18 lat w dniu podpisania ICF, bez względu na płeć.
• Rozpoznanie ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego zaawansowanego NSCLC za pomocą histopatologii lub cytologii w szpitalu stopnia A lub w laboratorium centralnym.
• Dostarczenie następujących informacji: zarchiwizowane próbki tkanek i/lub świeże próbki tkanek nowotworowych pobrane podczas okresu przesiewowego w celu wykrycia biomarkerów; poprzednie wyniki wykrywania biomarkerów ze szpitala trzeciego stopnia (zwolnione z wyżej wymienionego wykrywania biomarkerów); poprzednie wyniki NGS; zgody obserwatorów medycznych na udział osób, które nie oddają próbek tkanki guza (np. wyczerpały się próbki z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych, ale ponowne nakłucie może wiązać się z dużym ryzykiem klinicznym itp.).
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przy spełnieniu następujących warunków: a. bezobjawowy: obecnie nie ma potrzeby leczenia kortykosteroidami lub wymagana jest tylko stabilna dawka lub dawka zmniejszona do ≤ 10 mg prednizonu (QD) lub równoważna; lub b. wcześniejsze rozpoznanie, zakończone leczenie, całkowity powrót do zdrowia po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed podaniem pierwszej dawki, przerwanie leczenia kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie oraz stan neurologiczny stabilny;
• Odstawienie leku na ≥ 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki u pacjentów leczonych wcześniej terapią celowaną (np. inhibitorami ALK lub ROS1);
• Co najmniej jedna mierzalna (najdłuższa średnica dla węzłów chłonnych: ≥ 10 mm; najkrótsza średnica dla węzłów chłonnych: ≥ 15 mm) docelowa zmiana (zmiana wcześniej napromieniowana nie może być uznana za docelową, chyba że jest istotnie postępująca) zgodnie z kryteriami w wersji RECIST 1.1;
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 punkt w fazach zwiększania i rozszerzania dawki; 0-2 punkty w fazie rozszerzania się wskazań;
• Powrót do zdrowia po wszelkich AE związanych z wcześniejszą operacją i terapią przeciwnowotworową (do stopnia ≤ 1), z następującymi wyjątkami: a. łysienie; B. pigmentacja; C. długotrwała toksyczność spowodowana radioterapią, która w ocenie badacza jest nieuleczalna; D. Stopień 2 i poniżej neurotoksyczności spowodowanej platyną; mi. hemoglobina w zakresie 90-100 g/L (włącznie);
• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby, nerek, układu krzepnięcia i trzustki;
• Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące;
• Chęć stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych (tylko dla mężczyzn w wieku rozrodczym i kobiet w wieku rozrodczym) od podpisania ICF do 6 miesięcy po podaniu badanego leku. Do kobiet w wieku rozrodczym zalicza się kobiety w okresie okołomenopauzalnym oraz w ciągu 2 lat po menopauzie. Kobiety te muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ≤ 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie jakichkolwiek inhibitorów ALK trzeciej generacji lub inhibitorów ROS1 drugiej generacji innych niż TGRX-326.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników aktywnych lub pomocniczych TGRX-326; rozpoznana historia alergii na leki białkowe; historia alergii atopowej (astma, reumatyzm, wypryskowe zapalenie skóry); wcześniejsza historia innych ciężkich reakcji alergicznych, które czynią go niezdolnym do leczenia TGRX-326 w ocenie badacza;
• Posiadanie innego typu raka, z wyjątkiem raka płuc, z wyłączeniem nowotworów złośliwych, w tym raka szyjki macicy in situ i nieczerniakowego raka skóry, które zostały wyleczone i nie nawróciły w ciągu 5 lat;
• Po wcześniejszym otrzymaniu przeciwciał lub farmakoterapii przeciwko kostymulacji limfocytów T lub szlakom immunologicznych punktów kontrolnych, w tym między innymi przeciw białku 1 przeciw zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD-1), ligandowi 1 przeciw białku programowanej śmierci komórkowej 1 (anty-PD-1) ligand 2 białka programowanej śmierci komórkowej (anty-PD-L2), przeciwciało przeciw klastrom różnicowania 137 (anty-CD137) lub przeciwciało przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (anty-CTLA-4);
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie portu infuzyjnego, nie są wymienione w kryteriach wykluczenia, ale wymagany jest wystarczający czas, aby uzyskać odpowiednie wygojenie rany;
• Ucisk rdzenia kręgowego, chyba że pacjent uzyska znaczną kontrolę bólu w wyniku leczenia i pełny powrót funkcji neurologicznych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Nieprawidłowa czynność przewodu pokarmowego, w tym niemożność przyjmowania leków doustnych, konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze operacje chirurgiczne (w tym całkowite wycięcie żołądka lub operacja opaski żołądkowej) wpływające na wchłanianie, czynne choroby zapalne przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, objawowa choroba uchyłkowa, leczenie czynnej choroba wrzodowa lub zespół złego wchłaniania w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Historia czynnego zapalenia płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc lub zaburzenia płuc wywołane promieniowaniem lub lekami w CT podczas badania przesiewowego. Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc bez objawów klinicznych 3 miesiące po radioterapii mogą zostać włączeni;
• Niewydolność serca, w tym między innymi frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia, hipokaliemia, dziedziczny zespół wydłużonego odstępu QT lub zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed ekranizacja; ≥ niewydolność serca 2. klasy w klasyfikacji New York Heart Association;
• nieprawidłowy i klinicznie istotny odstęp QTc w EKG (> 450 ms [mężczyźni] lub QTc > 470 ms [kobiety] w spoczynku); jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT i powoduje torsades de pointes;
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg) po leczeniu farmakologicznym;
• Podatność na ostre zapalenie trzustki (np. niekontrolowana hiperglikemia, obecne kamienie żółciowe) w ocenie badacza na miesiąc przed podaniem pierwszej dawki;
• Ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (takie jak niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, serca, wątroby lub nerek) powodujące spodziewaną nietolerancję badanego leku w ocenie badacza;
• Stosowanie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki lub przewidywane jednoczesne stosowanie w okresie leczenia leków stwarzających ryzyko wydłużenia odstępu QTC i/lub częstoskurczu komorowego;
• Stosowanie jakichkolwiek ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (w tym, jeśli TGRX-326 jest dozwolone w ciągu 28 dni po ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, zgodnie z oceną badacza), w tym ogólnoustrojowej chemioterapii, immunoterapii (fizjologiczna dawka zastępcza) dozwolona ilość glikokortykoidów [prednizon lub jego odpowiednik < 10 mg/dobę], z wyłączeniem przeciwciał lub leków przeciwko kostymulacji limfocytów T lub szlakom immunologicznych punktów kontrolnych).
• Leczenie radioterapią lub chińskimi lekami ziołowymi lub chińskimi patentami stosowanymi w terapiach przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki.
• Pacjenci, którzy wycofali się z grupy o małej dawce z powodu progresji choroby, a następnie zostali ponownie włączeni do grupy o wyższej dawce, nie mają ograniczonego okresu wymywania ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych przed ponownym podaniem badanego leku;
• Klinicznie istotne aktywne infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, w tym dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i HBV; jeden lub więcej pozytywnych wyników na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, przeciwciał przeciw treponema pallidum lub przeciwciał przeciw HIV; obecność jakiejkolwiek niekontrolowanej infekcji.
• Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym w ciągu dwóch tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
• Kobieta w ciąży i karmiąca piersią;
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować dopuszczalnych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia w badaniu i w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (do kobiet w wieku rozrodczym należą: kobiety z pierwszą miesiączką oraz te, które nie przeszły skutecznej sztucznej sterylizacji [histerektomii, obustronnego podwiązania jajowodów lub obustronnego wycięcia jajników] lub kobiet przed menopauzą); płodnego pacjenta płci męskiej, który nie chce lub nie może stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych, a którego partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym;
• Zaangażowanie w inne badania kliniczne; mniej niż 4 tygodnie od zakończenia poprzedniego badania klinicznego do pierwszej dawki badanego leku lub 5 okresów półtrwania poprzedniego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy;
• Wszelkie zaburzenia psychiczne lub poznawcze, które mogą ograniczać zrozumienie i wdrożenie formularza świadomej zgody przez uczestników;
• Inne sytuacje, takie jak słaba zgodność, które badacz uzna za nieodpowiednie do udziału w badaniu