TGRX-326 Čínská fáze I pro pokročilou nemalobuněčnou rakovinu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• ochoten dodržovat léčebný protokol a plán návštěv a účastnit se studie s podepsaným ICF;
• ≥ 18 let v den podpisu ICF, bez ohledu na pohlaví.
• Diagnostika ALK-pozitivního nebo ROS1-pozitivního pokročilého NSCLC pomocí histopatologie nebo cytologie v terciární nemocnici nebo centrální laboratoři stupně A.
• Poskytnutí následujících informací: archivované vzorky tkáně a/nebo čerstvé vzorky nádorové tkáně získané během období screeningu pro detekci biomarkerů; výsledky předchozí detekce biomarkerů z terciární nemocnice stupně A (s výjimkou výše uvedené detekce biomarkerů); předchozí výsledky NGS; souhlas lékařů s účastí subjektů, které neposkytnou vzorky nádorové tkáně (např. vzorky jsou vyčerpány kvůli předchozím diagnostickým testům, ale opakovaná punkce může přinést vysoké klinické riziko atd.).
• Metastázy do centrálního nervového systému (CNS) za následujících podmínek: a. asymptomatické: není v současné době nutná léčba kortikosteroidy nebo je vyžadována pouze stabilní dávka nebo dávka snížená na ≤ 10 mg prednisonu (QD) nebo ekvivalent; nebo b. minulá diagnóza, dokončená léčba, úplné zotavení z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před první dávkou, přerušení léčby kortikosteroidy pro tyto metastázy po dobu alespoň 4 týdnů a neurologicky stabilní;
• Vysazení léku na ≥ 5 poločasů před první dávkou u subjektů dříve léčených cílenou terapií (např. inhibitory ALK nebo ROS1);
• Alespoň jedna měřitelná (nejdelší průměr pro nelymfatické uzliny: ≥ 10 mm; nejkratší průměr pro lymfatické uzliny: ≥ 15 mm) cílová léze (dříve ozářená léze nemůže být považována za cílovou lézi, pokud není významně progresivní) podle kritérií v RECIST verzi 1.1;
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 bod ve fázích eskalace dávky a expanze dávky; 0-2 body ve fázi rozšíření indikace;
• Zotavení z jakýchkoli nežádoucích účinků spojených s předchozí operací a léčbou rakoviny (do ≤ 1. stupně), s následujícími výjimkami: a. alopecie; b. pigmentace; C. dlouhodobá toxicita způsobená radioterapií, kterou podle úsudku zkoušejícího nelze obnovit; d. Neurotoxicita 2. a nižšího stupně způsobená platinou; E. hemoglobin v rozmezí 90-100 g/l (včetně);
• Přiměřené funkce kostní dřeně, jater, ledvin, koagulace a slinivky břišní;
• Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;
• Ochota přijmout účinná antikoncepční opatření (pouze pro muže s reprodukčním potenciálem a ženy v reprodukčním věku) od podpisu ICF do 6 měsíců po podání hodnoceného léku. Ženy v reprodukčním věku zahrnují ženy v perimenopauze a do 2 let po menopauze. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test ≤ 7 dní před první dávkou hodnoceného léku.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití jakýchkoli inhibitorů ALK třetí generace nebo inhibitorů ROS1 druhé generace jiných než TGRX-326.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli aktivní složku nebo pomocnou látku TGRX-326; identifikovaná historie alergie na léky na bázi bílkovin; anamnéza atopické alergie (astma, revmatismus, ekzémová dermatitida); předchozí anamnéza jiných závažných alergických reakcí, které se podle úsudku zkoušejícího staly nevhodným pro léčbu TGRX-326;
• Mít jiný typ rakoviny kromě rakoviny plic, s výjimkou maligních nádorů včetně rakoviny děložního čípku in situ a nemelanomové rakoviny kůže, které byly kurativním způsobem léčeny a během 5 let se neopakovaly;
• Po předchozím podání protilátek nebo farmakoterapie proti kostimulaci T buněk nebo imunitním kontrolním cestám, včetně, ale bez omezení na, proteinu 1 proti programované buněčné smrti (anti-PD-1), ligandu proteinu proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1) ligand 2 proteinu programované buněčné smrti (anti-PD-L2), protilátka proti shluku diferenciace 137 (anti-CD137) nebo protilátka proti cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (anti-CTLA-4);
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou. Menší chirurgický zákrok, jako je umístění infuzního portu, není uveden v kritériích pro vyloučení, ale k dosažení adekvátního zhojení ran je zapotřebí dostatek času;
• Komprese míchy, pokud subjekt nedosáhne významné kontroly bolesti léčbou a úplného zotavení neurologické funkce během 4 týdnů před první dávkou.
• Abnormální gastrointestinální funkce, včetně neschopnosti užívat léky perorálně, potřeba nitrožilní výživy, předchozí chirurgické operace (včetně totální gastrektomie nebo operace bandáže žaludku), které ovlivňují absorpci, aktivní zánětlivá gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, symptomatická divertikulární choroba, léčba aktivních peptických vředová choroba nebo malabsorpční syndrom během posledních 6 měsíců;
• Anamnéza aktivní pneumonie nebo intersticiální pneumonie nebo ozařováním nebo léky vyvolané plicní poruchy na CT při screeningu. Pacienti s radiační pneumonií bez klinických příznaků 3 měsíce po radioterapii mohou být zařazeni;
• Srdeční insuficience, včetně mimo jiné ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, městnavého srdečního selhání v anamnéze, ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, hypokalémie, dědičného syndromu dlouhého QT intervalu nebo infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris v průběhu 6 měsíců před promítání; ≥ Srdeční selhání třídy 2 v klasifikaci New York Heart Association;
• Abnormální a klinicky významné QTc na EKG (> 450 ms [muž] nebo QTc > 470 ms [žena] v klidu); současné užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje torsades de pointes;
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) po medikamentózní léčbě;
• Citlivost k akutní pankreatitidě (např. nekontrolovaná hyperglykémie, současné žlučové kameny) podle posouzení zkoušejícího jeden měsíc před první dávkou;
• Závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění (jako jsou nestabilní nebo nekompenzovaná onemocnění dýchacích cest, srdce, jater nebo ledvin) způsobující očekávanou nesnášenlivost zkoumaného léku podle posouzení zkoušejícího;
• Užívejte během 14 dnů před první dávkou nebo předpokládaným současným užíváním během léčebného období léků, které představují riziko prodloužení QTC intervalu a/nebo ventrikulární tachykardie;
• Použití jakékoli systémové antineoplastické terapie během 28 dnů před první dávkou zkušebního léku (včetně, pokud je TGRX-326 povoleno do 28 dnů po systémové antineoplastické léčbě, jak vyhodnotil zkoušející), včetně systémové chemoterapie, imunoterapie (fyziologická náhradní dávka glukokortikoidů [prednison nebo ekvivalent < 10 mg/den] je povolen, s výjimkou protilátek nebo léků proti kostimulaci T-buněk nebo imunitním kontrolním cestám).
• Léčba radioterapií nebo čínskou bylinnou medicínou nebo čínskou patentovou medicínou pro antineoplastické terapie během 14 dnů před první dávkou.
• Subjekty, které vystoupily ze skupiny s nízkou dávkou kvůli progresi onemocnění a poté byly znovu zařazeny do skupiny s vyšší dávkou, nemají omezenou dobu vymývání pro systémové antineoplastické terapie před opětovným podáním zkoumaného léčiva;
• Klinicky významné aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce, včetně pozitivního výsledku na povrchový antigen hepatitidy B a HBV; jeden nebo více pozitivních výsledků pro protilátku proti hepatitidě C, protilátku proti treponema pallidum nebo protilátku proti HIV; přítomnost jakékoli nekontrolované infekce.
• Použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 nebo substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem během dvou týdnů před první dávkou hodnoceného léku;
• Těhotná a kojící žena;
• Ženy v plodném věku, které nechtějí nebo nemohou používat přijatelné metody antikoncepce během celého období léčby ve studii a do 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (ženy v plodném věku zahrnují: všechny s menarché a ty, které nepodstoupily úspěšnou umělou sterilizaci [hysterektomii, bilaterální podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomii] nebo premenopauzální ženy); plodný mužský pacient, který nechce nebo není schopen přijmout účinná antikoncepční opatření a jehož partnerkou je žena v plodném věku;
• Účast v jiných klinických studiích; méně než 4 týdny od konce předchozí klinické studie do první dávky hodnoceného léku nebo 5 poločasů předchozího léku, podle toho, co je kratší;
• Jakékoli duševní nebo kognitivní poruchy, které mohou omezit subjektivní porozumění a implementaci formuláře informovaného souhlasu;
• Jiné situace, jako je špatná compliance, které jsou zkoušejícím považovány za nevhodné pro účast ve studii