TGRX-326 kiinalainen vaihe I pitkälle kehittyneelle ei-pienisoluiselle keuhkosyövälle (NSCLC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Halukas noudattamaan hoitoprotokollaa ja käyntiaikataulua sekä osallistumaan tutkimukseen ICF:n allekirjoituksella;
• ≥ 18-vuotias ICF:n allekirjoituspäivänä sukupuolesta riippumatta.
• ALK-positiivisen tai ROS1-positiivisen pitkälle edenneen NSCLC:n diagnoosi histopatologialla tai sytologialla A-luokan korkea-asteen sairaalassa tai keskuslaboratoriossa.
• Seuraavien tietojen toimittaminen: arkistoidut kudosnäytteet ja/tai tuoreet kasvainkudosnäytteet, jotka on saatu seulontajakson aikana biomarkkerien havaitsemiseksi; aikaisemmat biomarkkerien havaitsemistulokset A-luokan korkea-asteen sairaalasta (vapautettu edellä mainitusta biomarkkerien havaitsemisesta); aiemmat NGS-tulokset; lääketieteellisten tarkkailijoiden suostumus sellaisten koehenkilöiden osallistumiseen, jotka eivät toimita kasvainkudosnäytteitä (esim. näytteet ovat loppuneet aikaisempien diagnostisten testien vuoksi, mutta uusintapunktio voi aiheuttaa suuren kliinisen riskin jne.).
• Etäpesäkkeet keskushermostoon (CNS) seuraavien ehtojen täyttyessä: a. oireeton: nykyistä kortikosteroidihoitoa ei tarvita tai tarvitaan vain vakaa annos tai annos, joka on pienennetty ≤ 10 mg:aan prednisonia (QD) tai vastaavaa; tai b. aiempi diagnoosi, hoito suoritettu, täydellinen toipuminen sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen ensimmäistä annosta, kortikosteroidihoidon lopettaminen näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikon ajaksi ja neurologisesti vakaa;
• Lääkkeen käytön lopettaminen ≥ 5 puoliintumisajaksi ennen ensimmäistä annosta potilailla, joita on aiemmin hoidettu kohdennetulla hoidolla (esim. ALK- tai ROS1-estäjät);
• Vähintään yksi mitattavissa oleva (muiden kuin imusolmukkeiden pisin halkaisija: ≥ 10 mm; lyhyin halkaisija imusolmukkeilla: ≥ 15 mm) kohdevaurio (aiemmin säteilytettyä vauriota ei voida pitää kohdevauriona, ellei se ole merkittävästi progressiivinen) kriteerien mukaan RECIST-versiossa 1.1;
• East Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS): 0-1 piste annoksen nostamisen ja annoksen laajentamisen vaiheissa; 0-2 pistettä indikaattorin laajennusvaiheessa;
• Toipuminen kaikista aiempaan leikkaukseen ja syöpähoitoon liittyvistä haittavaikutuksista (≤ asteeseen 1), seuraavin poikkeuksin: a. hiustenlähtö; b. pigmentti; c. sädehoidosta johtuva pitkäaikainen myrkyllisyys, joka ei ole tutkijan arvion mukaan korjattavissa; d. Platinasta johtuva aste 2 ja sitä alhaisempi neurotoksisuus; e. hemoglobiini alueella 90-100 g/l (mukaan lukien);
• Riittävät luuytimen, maksan, munuaisten, hyytymisen ja haiman toiminnot;
• Odotettu elossaoloaika ≥ 3 kuukautta;
• Valmis käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja (vain lisääntymiskykyisille miehille ja lisääntymisikäisille naisille) ICF:n allekirjoittamisesta 6 kuukauteen tutkimuslääkkeen antamisesta. Lisääntymisikäisiä naisia ​​ovat naiset, jotka ovat menopaussin aikana ja 2 vuoden sisällä vaihdevuosien jälkeen. Näillä naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti ≤ 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikkien muiden kolmannen sukupolven ALK-estäjien tai toisen sukupolven ROS1-estäjien kuin TGRX-326:n aiempi käyttö.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin TGRX-326:n vaikuttaville aineille tai apuaineille; tunnistettu allergia proteiinipohjaisille lääkkeille; atooppinen allergia (astma, reuma, eksematoottinen ihottuma); aiempi muita vakavia allergisia reaktioita, jotka tekevät itsensä sopimattomaksi TGRX-326-hoitoon tutkijan arvion mukaan;
• joilla on muuntyyppinen syöpä paitsi keuhkosyöpä, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien kohdunkaulan syöpä in situ ja ei-melanooma-ihosyöpä, jotka on hoidettu parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 5 vuoden sisällä;
• Olet aiemmin saanut vasta-aineita tai farmakoterapiaa T-solujen kostimulaatiota tai immuunitarkastuspisteiden reittejä vastaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anti-ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (anti-PD-1), anti-ohjelmoitu solukuolemaproteiini ligandi 1 (anti-PD-1) , anti-ohjelmoitu solukuolemaproteiiniligandi 2 (anti-PD-L2), erilaistumisklusterin 137 (anti-CD137) vasta-aine tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä antigeeni 4 (anti-CTLA-4) -vasta-aine;
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. Pieniä leikkauksia, kuten infuusioportin sijoittamista, ei ole lueteltu poissulkemiskriteereissä, mutta riittävän pitkään haavan paranemiseen tarvitaan riittävästi aikaa;
• Selkäytimen kompressio, ellei kohde saavuta merkittävää kivunhallintaa hoidolla ja neurologisten toimintojen täydellistä palautumista 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Ruoansulatuskanavan epänormaali toiminta, mukaan lukien kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä, suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat kirurgiset leikkaukset (mukaan lukien täydellinen mahalaukun poisto tai mahanauhaleikkaus), jotka vaikuttavat imeytymiseen, aktiiviset tulehdukselliset maha-suolikanavan sairaudet, krooninen ripuli, oireinen divertikulaarisairaus, aktiivisen peptiikan hoito haavatauti tai imeytymishäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana;
• Aiemmin aktiivinen keuhkokuume tai interstitiaalinen keuhkokuume tai säteilyn tai lääkkeiden aiheuttama keuhkosairaus TT:ssä seulonnassa. Sädekeuhkokuumepotilaat, joilla ei ole kliinisiä oireita 3 kuukautta sädehoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan;
• Sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50%, aiempi sydämen vajaatoiminta, hoitoa vaativa kammiorytmi, hypokalemia, perinnöllinen pitkä QT-oireyhtymä tai sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulonta; ≥ Luokan 2 sydämen vajaatoiminta New York Heart Association -luokituksessa;
• Epänormaali ja kliinisesti merkitsevä QTc EKG:ssä (> 450 ms [mies] tai QTc > 470 ms [nainen] levossa); minkä tahansa lääkkeen, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan torsade de pointes, samanaikainen käyttö;
• Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) lääkehoidon jälkeen;
• Alttius akuutille haimatulehdukselle (esim. hallitsematon hyperglykemia, nykyiset sappikivet) tutkijan arvioimana kuukautta ennen ensimmäistä annosta;
• Vaikeat tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet (kuten epästabiilit tai kompensoimattomat hengityselinten, sydän-, maksa- tai munuaissairaudet), jotka aiheuttavat tutkijan arvioiden odotetun intoleranssin tutkittavalle lääkkeelle;
• Käytä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai odotettua samanaikaista käyttöä hoitojakson aikana lääkkeillä, jotka aiheuttavat QTC-ajan pidentymisen ja/tai kammiotakykardian riskin.
• Minkä tahansa systeemisen antineoplastisen hoidon käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta (mukaan lukien, jos TGRX-326 on sallittu 28 päivän kuluessa systeemisen antineoplastisen hoidon jälkeen, tutkijan arvioiden mukaan), mukaan lukien systeeminen kemoterapia, immunoterapia (fysiologinen korvausannos) glukokortikoidien käyttö [prednisoni tai vastaava < 10 mg/vrk] on sallittu, lukuun ottamatta vasta-aineita tai lääkkeitä T-solujen kostimulaatiota tai immuunitarkastuspistereittejä vastaan).
• Hoito sädehoidolla tai kiinalaisella yrttilääkkeellä tai kiinalaisella patentilla antineoplastiseen hoitoon 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Koehenkilöillä, jotka ovat vetäytyneet pienen annoksen ryhmästä taudin etenemisen vuoksi ja jotka on sitten otettu uudelleen mukaan suuremman annoksen ryhmään, ei ole rajoitettua huuhtoutumisaikaa systeemistä antineoplastista hoitoa varten ennen tutkimuslääkkeen uudelleen antamista;
• Kliinisesti merkittävät aktiiviset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot, mukaan lukien positiivinen tulos hepatiitti B:n pinta-antigeenille ja HBV:lle; yksi tai useampi positiivinen tulos hepatiitti C -vasta-aineelle, treponema pallidum -vasta-aineelle tai HIV-vasta-aineelle; minkä tahansa hallitsemattoman infektion esiintyminen.
• Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien tai estäjien tai CYP3A4-substraattien käyttö kapealla terapeuttisella ikkunalla kahden viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
• Raskaana oleva ja imettävä nainen;
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät halua tai pysty käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä koko kokeen hoitojakson ajan ja 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta (hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat: kaikki, joilla on kuukautiset, ja ne, joilla on eivät ole saaneet onnistunutta keinotekoista sterilointia [kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligatointi tai molemminpuolinen munanpoisto] tai premenopausaalisilla naisilla); hedelmällinen miespotilas, joka ei halua tai ei pysty käyttämään tehokasta ehkäisyä ja jonka kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen;
• Muihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuminen; alle 4 viikkoa edellisen kliinisen tutkimuksen päättymisestä tutkimuslääkkeen ensimmäiseen annokseen tai 5 edellisen lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi;
• Kaikki mielenterveyden tai kognitiiviset häiriöt, jotka voivat rajoittaa koehenkilöiden ymmärrystä tietoisen suostumuksen lomakkeesta ja sen täytäntöönpanosta;
• Muut tilanteet, kuten huono noudattaminen, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu tutkimukseen osallistumiseen