TGRX-326 Китайская фаза I для распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

• Готовы следовать протоколу лечения и графику посещений, а также участвовать в исследовании с подписанной МКФ;
• Возраст ≥ 18 лет на день подписания МКФ, независимо от пола.
• Диагностика ALK-положительного или ROS1-положительного распространенного НМРЛ с помощью гистопатологии или цитологии в больнице третичного уровня или центральной лаборатории.
• Предоставление следующей информации: архивные образцы тканей и/или свежие образцы опухолевой ткани, полученные в период скрининга для выявления биомаркеров; предыдущие результаты обнаружения биомаркеров в больнице третичного уровня (за исключением вышеупомянутого обнаружения биомаркеров); предыдущие результаты NGS; согласие медицинских наблюдателей на участие субъектов, не предоставивших образцы опухолевой ткани (например, образцы исчерпаны из-за предыдущих диагностических исследований, но повторная пункция может вызвать высокий клинический риск и т. д.).
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) при наличии следующих условий: а. бессимптомное течение: в настоящее время нет необходимости в терапии кортикостероидами или требуется только стабильная доза или доза, сниженная до ≤ 10 мг преднизолона (QD) или его эквивалента; или б. диагноз в прошлом, завершенное лечение, полное выздоровление от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до введения первой дозы, прекращение кортикостероидной терапии по поводу этих метастазов не менее чем на 4 недели и неврологически стабильный;
• Прекращение приема препарата за ≥ 5 периодов полувыведения до первой дозы для субъектов, ранее получавших таргетную терапию (например, ингибиторы ALK или ROS1);
• По крайней мере одно измеримое (наибольший диаметр для нелимфатических узлов: ≥ 10 мм; наименьший диаметр для лимфатических узлов: ≥ 15 мм) целевое поражение (ранее облученное поражение не может рассматриваться как целевое поражение, если оно не значительно прогрессирует) в соответствии с критериями в RECIST версии 1.1;
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности (PS): 0–1 балл в фазах повышения и увеличения дозы; 0-2 балла в фазе расширения индикации;
• Восстановление после любых НЯ, связанных с предшествующей операцией и терапией рака (до ≤ степени 1), со следующими исключениями: a. алопеция; б. пигментация; в. долговременная токсичность вследствие лучевой терапии, которая, по мнению исследователя, неизлечима; д. Нейротоксичность 2 степени и ниже из-за платины; е. гемоглобин в пределах 90-100 г/л (включительно);
• Адекватные функции костного мозга, печени, почек, свертывания крови и поджелудочной железы;
• Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев;
• Готовность принимать эффективные меры контрацепции (только для мужчин репродуктивного возраста и женщин репродуктивного возраста) с момента подписания МКФ до 6 месяцев после введения исследуемого препарата. К женщинам репродуктивного возраста относятся женщины в перименопаузе и в течение 2 лет после менопаузы. Эти женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Предыдущее использование любых ингибиторов ALK третьего поколения или ингибиторов ROS1 второго поколения, кроме TGRX-326.
• Известная гиперчувствительность к любому из активных ингредиентов или наполнителей TGRX-326; выявленная в анамнезе аллергия на препараты белкового происхождения; история атопической аллергии (астма, ревматизм, экзематозный дерматит); наличие в анамнезе других тяжелых аллергических реакций, которые, по мнению исследователя, делают его/ее непригодным для лечения TGRX-326;
• Наличие другого типа рака, за исключением рака легких, за исключением злокачественных опухолей, включая рак шейки матки in situ и немеланомный рак кожи, которые прошли радикальное лечение и не рецидивировали в течение 5 лет;
• Ранее получавшие антитела или фармакотерапию против костимуляции Т-клеток или путей иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, анти-протеин 1 запрограммированной гибели клеток (анти-PD-1), лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток (анти-PD-1) , лиганд 2 белка запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L2), антитело против кластера дифференцировки 137 (анти-CD137) или антитело против антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4);
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы. Малая хирургия, такая как установка инфузионного порта, не указана в критериях исключения, но требуется достаточно времени для адекватного заживления раны;
• Компрессия спинного мозга, за исключением случаев, когда субъект достигает значительного контроля боли при лечении и полного восстановления неврологической функции в течение 4 недель до первой дозы.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, в том числе невозможность приема пероральных препаратов, потребность во внутривенном питании, предшествующие хирургические операции (включая тотальную гастрэктомию или бандажирование желудка), влияющие на всасывание, активные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, симптоматическая дивертикулярная болезнь, лечение активной язвенной болезни язвенная болезнь или синдром мальабсорбции в течение последних 6 мес;
• История активной пневмонии или интерстициальной пневмонии, или радиационного или лекарственного поражения легких на КТ при скрининге. Допускаются к включению больные лучевой пневмонией без клинических симптомов через 3 мес после лучевой терапии;
• Сердечная недостаточность, включая, помимо прочего, фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, застойную сердечную недостаточность в анамнезе, желудочковую аритмию, требующую лечения, гипокалиемию, наследственный синдром удлиненного интервала QT, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининг; ≥ Сердечная недостаточность класса 2 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• Аномальный и клинически значимый интервал QTc на ЭКГ (> 450 мс [мужчины] или QTc > 470 мс [женщины] в покое); одновременный прием любого препарата, который, как известно, удлиняет интервал QT и вызывает пируэтную желудочковую тахикардию;
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.) после медикаментозного лечения;
• Восприимчивость к острому панкреатиту (например, неконтролируемая гипергликемия, текущие камни в желчном пузыре) по оценке исследователя за один месяц до первой дозы;
• Тяжелые или неконтролируемые системные заболевания (такие как нестабильные или некомпенсированные респираторные, сердечные, печеночные или почечные заболевания), вызывающие ожидаемую непереносимость исследуемого препарата по оценке исследователя;
• Использование в течение 14 дней до первой дозы или ожидаемого одновременного применения в период лечения препаратами, которые представляют риск удлинения интервала QTC и/или желудочковой тахикардии;
• Использование любой системной противоопухолевой терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (включено, если TGRX-326 разрешен в течение 28 дней после системной противоопухолевой терапии по оценке исследователя), включая системную химиотерапию, иммунотерапию (физиологическая заместительная доза глюкокортикоидов [преднизон или эквивалент < 10 мг/день] разрешены, за исключением антител или препаратов против костимуляции Т-клеток или путей иммунных контрольных точек).
• Лечение лучевой терапией или китайской травяной медициной или китайской запатентованной противоопухолевой терапией в течение 14 дней до первой дозы.
• Субъекты, которые выбыли из группы с низкой дозой из-за прогрессирования заболевания, а затем были повторно включены в группу с более высокой дозой, не имеют ограниченного периода вымывания для системной противоопухолевой терапии до повторного введения исследуемого препарата;
• Клинически значимые активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, включая положительный результат на поверхностный антиген гепатита В и ВГВ; один или несколько положительных результатов на антитела к гепатиту С, антитела к бледной трепонеме или антитела к ВИЧ; наличие любой неконтролируемой инфекции.
• Использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 или субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном в течение двух недель до первой дозы исследуемого препарата;
• Беременная и кормящая женщина;
• Женщины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемые методы контрацепции в течение всего периода лечения в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (к женщинам детородного возраста относятся: любые женщины с менархе и те, у кого не прошли успешную искусственную стерилизацию [гистерэктомия, двусторонняя перевязка фаллопиевых труб или двусторонняя овариэктомия] или женщины в пременопаузе); фертильный пациент мужского пола, который не желает или не может принимать эффективные меры контрацепции и партнером которого является женщина детородного возраста;
• Участие в других клинических исследованиях; менее 4 недель с момента окончания предыдущего клинического исследования до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения предыдущего препарата, в зависимости от того, что короче;
• Любые психические или когнитивные расстройства, которые могут ограничивать понимание субъектами и выполнение формы информированного согласия;
• Другие ситуации, такие как несоблюдение режима лечения, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании.