TGRX-326 Fase I china para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC)

Criterios de inclusión:

• Dispuesto a seguir el protocolo de tratamiento y el programa de visitas, y participar en el estudio con la ICF firmada;
• ≥ 18 años el día de la firma de la CIF, independientemente del sexo.
• Diagnóstico de NSCLC avanzado ALK positivo o ROS1 positivo por histopatología o citología en un hospital terciario de grado A o en un laboratorio central.
• Suministro de la siguiente información: muestras de tejido archivadas y/o muestras de tejido tumoral fresco obtenidas durante el período de selección para la detección de biomarcadores; resultados previos de detección de biomarcadores de un hospital terciario de grado A (exento de la detección de biomarcadores mencionada anteriormente); resultados NGS anteriores; el consentimiento de los monitores médicos para la participación de sujetos que no proporcionen muestras de tejido tumoral (por ejemplo, las muestras están agotadas debido a pruebas de diagnóstico previas pero la punción puede generar un alto riesgo clínico, etc.).
• Metástasis al sistema nervioso central (SNC) con las siguientes condiciones cumplidas: a. asintomático: sin necesidad actual de terapia con corticosteroides, o solo se requiere una dosis estable o una dosis reducida a ≤ 10 mg de prednisona (QD) o equivalente; o b. diagnóstico anterior, tratamiento completado, recuperación completa de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía antes de la primera dosis, interrupción de la terapia con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y neurológicamente estable;
• Interrupción del fármaco durante ≥ 5 vidas medias antes de la primera dosis para sujetos tratados previamente con una terapia dirigida (p. ej., inhibidores de ALK o ROS1);
• Al menos una lesión diana medible (diámetro más largo para los ganglios no linfáticos: ≥ 10 mm; diámetro más corto para los ganglios linfáticos: ≥ 15 mm) (una lesión previamente irradiada no puede considerarse como una lesión diana a menos que sea significativamente progresiva) de acuerdo con los criterios en RECIST versión 1.1;
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0-1 punto en las fases de aumento y expansión de la dosis; 0-2 puntos en fase de expansión de indicación;
• Recuperación de cualquier EA asociado con cirugía previa y terapia contra el cáncer (hasta ≤ Grado 1), con las siguientes excepciones: a. alopecia; b. pigmentación; C. toxicidad a largo plazo por radioterapia que, a juicio del investigador, no es recuperable; d. neurotoxicidad de grado 2 e inferior debido al platino; mi. hemoglobina dentro del rango de 90-100 g/L (inclusive);
• Funciones adecuadas de médula ósea, hígado, riñón, coagulación y páncreas;
• Supervivencia esperada ≥ 3 meses;
• Disposición a tomar medidas anticonceptivas efectivas (solo para hombres en edad reproductiva y mujeres en edad reproductiva) desde la firma de la ICF hasta 6 meses después de la administración del fármaco en investigación. Las mujeres en edad reproductiva incluyen mujeres en la perimenopausia y dentro de los 2 años posteriores a la menopausia. Esas mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 7 días antes de la primera dosis del fármaco en investigación.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de inhibidores de ALK de tercera generación o inhibidores de ROS1 de segunda generación que no sean TGRX-326.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes activos o excipientes de TGRX-326; antecedentes identificados de alergia a medicamentos a base de proteínas; antecedentes de alergia atópica (asma, reumatismo, dermatitis eccematosa); antecedentes de otras reacciones alérgicas graves que lo hagan inadecuado para el tratamiento con TGRX-326 a juicio del investigador;
• Tener otro tipo de cáncer, excepto el cáncer de pulmón, excluyendo los tumores malignos, incluidos el cáncer de cuello uterino in situ y el cáncer de piel no melanoma, que hayan recibido un tratamiento curativo y no hayan reaparecido en un plazo de 5 años;
• Haber recibido previamente anticuerpos o farmacoterapia contra la coestimulación de células T o las vías del punto de control inmunitario, incluidos, entre otros, la proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), el ligando de proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1) ;
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. La cirugía menor, como la colocación de un puerto de infusión, no se incluye en los criterios de exclusión, pero se requiere tiempo suficiente para lograr una cicatrización adecuada de la herida;
• Compresión de la médula espinal, a menos que el sujeto logre un control significativo del dolor con el tratamiento y la recuperación total de la función neurológica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Función gastrointestinal anormal, incluida la incapacidad para tomar medicamentos orales, la necesidad de nutrición intravenosa, operaciones quirúrgicas previas (incluida la gastrectomía total o la cirugía de banda gástrica) que afectan la absorción, enfermedades gastrointestinales inflamatorias activas, diarrea crónica, enfermedad diverticular sintomática, tratamiento de péptico activo enfermedad ulcerosa o síndrome de malabsorción en los últimos 6 meses;
• Antecedentes de neumonía activa o neumonía intersticial, o trastorno pulmonar inducido por radiación o fármacos en la TC en la selección. Los pacientes con neumonía por radiación sin síntomas clínicos 3 meses después de la radioterapia pueden inscribirse;
• Insuficiencia cardíaca, que incluye, entre otros, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia ventricular que requiere tratamiento, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado hereditario o antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores poner en pantalla; Insuficiencia cardíaca ≥ clase 2 en la clasificación de la New York Heart Association;
• QTc anormal y clínicamente significativo en el ECG (> 450 ms [hombre] o QTc > 470 ms [mujer] en reposo); uso concomitante de cualquier fármaco conocido por prolongar el intervalo QT y causar torsades de pointes;
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) después del tratamiento farmacológico;
• Susceptibilidad a la pancreatitis aguda (por ejemplo, hiperglucemia no controlada, cálculos biliares actuales) según lo juzgado por el investigador un mes antes de la primera dosis;
• Enfermedades sistémicas graves o no controladas (como enfermedades respiratorias, cardíacas, hepáticas o renales inestables o no compensadas) que causan la intolerancia esperada al fármaco en investigación a juicio del investigador;
• Uso dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis o uso concomitante esperado durante el período de tratamiento de medicamentos que presentan riesgo de prolongación del intervalo QTC y/o taquicardia ventricular;
• Uso de cualquier terapia antineoplásica sistémica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del ensayo (incluido si se permite TGRX-326 dentro de los 28 días posteriores a la terapia antineoplásica sistémica, según lo evaluado por el investigador), incluida la quimioterapia sistémica, inmunoterapia (dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides [prednisona o equivalente < 10 mg/día], excluyendo anticuerpos o fármacos contra la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios).
• Tratamiento con radioterapia o fitoterapia china o medicina china patentada para terapias antineoplásicas en los 14 días anteriores a la primera dosis.
• Los sujetos que se retiraron de un grupo de dosis baja debido a la progresión de la enfermedad y luego se reinscribieron en un grupo de dosis más alta no tienen un período de lavado limitado para las terapias antineoplásicas sistémicas antes de la readministración del fármaco en investigación;
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas clínicamente significativas, incluido un resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el VHB; uno o más resultados positivos para anticuerpos contra la hepatitis C, anticuerpos contra el treponema pallidum o anticuerpos contra el VIH; la presencia de cualquier infección no controlada.
• Uso de inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;
• Mujeres embarazadas y lactantes;
• Mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan usar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el período de tratamiento en el ensayo y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco en investigación (mujeres en edad fértil incluyen: cualquier persona con menarquia y aquellas que no han recibido una esterilización artificial exitosa [histerectomía, ligadura bilateral de trompas de Falopio u ovariectomía bilateral] o mujeres premenopáusicas); un paciente masculino fértil que no desea o no puede tomar medidas anticonceptivas efectivas, y cuya pareja es una mujer en edad fértil;
• Estar involucrado en otros estudios clínicos; menos de 4 semanas desde el final del estudio clínico anterior hasta la primera dosis del fármaco en investigación o 5 semividas del fármaco anterior, lo que sea más corto;
• Cualquier trastorno mental o cognitivo que pueda limitar la comprensión e implementación del formulario de consentimiento informado por parte de los sujetos;
• Otras situaciones, como cumplimiento deficiente, que el investigador considere que no son adecuadas para participar en el estudio.