Hepatocyt mikroperler til akut leversvigt (HELP)
Hepatocytter co-indkapslet med mesenkymale stromaceller i alginatmikroperler til behandling af akut leversvigt hos pædiatriske patienter (HELP)
Akut leversvigt hos børn er forbundet med høj dødelighed uden levertransplantation. Derudover gør mangel på donororganer det vanskeligt at give denne behandling til enhver potentiel patient. Levertransplantation er livreddende, men det indebærer risiko for større operationer og komplikationer fra livslang anti-afstødningsmedicin for at undertrykke immunsystemet. Hvis der bygges bro over den umiddelbare krise efter akut leversvigt, betyder leverens enorme regenerative potentiale, at patientens egen lever kan "genvokse". Denne periode er meget tidsfølsom. Desværre, hvis leverens vitale syntetiske og afgiftende funktion ikke er tilvejebragt, vil patienten ofte dø, før leveren kan vokse igen.
Transplantation af leverceller (hepatocytter) kan give denne 'bro' betydelige fordele i forhold til helorgantransplantation. For det første stammer hepatocytter fra donorlevere, som ellers er uegnede til transplantation. For det andet, i modsætning til hele organer, kan de fryses og opbevares, og dermed fungere som en hyldevarebehandling. For det tredje er teknikken til hepatocyttransplantation i mikroperler belagt med alginat (en gel, der stammer fra tang) og infunderet i bughulen meget mindre invasiv end levertransplantation. Endelig beskytter alginatet cellerne mod kroppens immunsystem og undgår behovet for immunsuppressive lægemidler og de dermed forbundne store risici. Ydermere har præklinisk arbejde på King's College Hospital vist, at tilføjelsen af støtteceller kaldet mesenchymale stromale celler (MSC'er), kan forbedre hepatocytternes evne til at overleve og fungere i alginatmikroperlen betydeligt.
HELP-studiet er et fase 1/2-sikkerheds- og tolerabilitetsstudie af infusion af HMB002 (en optimal kombination af hepatocytter og mesenkymale stromaceller sat sammen i peptid-alginat-mikroperler) til pædiatriske patienter med akut leversvigt. Denne nye cellulære terapi kan fungere som en brobehandling til levertransplantation eller føre til regenerering af den oprindelige lever.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et åbent, enkelt center-studie først i man-studie. Undersøgelsen vil blive udført ved hjælp af Simons totrinsdesign. Ni patienter vil blive rekrutteret i løbet af undersøgelsens fase 1. Når 9 patienter har afsluttet deres 24 ugers besøg, stopper undersøgelsen for nytteløs, hvis kun 2 eller færre patienter har overlevet med den oprindelige lever. Ellers vil undersøgelsen gå videre til fase 2 af rekruttering, hvor forsøget fortsætter med at indskrive yderligere 8 patienter. I alt 17 patienter vil blive rekrutteret til undersøgelsen (ved slutningen af trin 1 og 2). Ved afslutningen af andet trin skulle 7 eller flere patienter ud af de 17 tilmeldte have overlevet med den oprindelige lever 24 uger efter HMB002-behandling for at vise bevis på effektiviteten af denne nye hepatocyttransplantation, der ville understøtte et større randomiseret kontrolleret forsøg.
Efter underskrevet informeret samtykke fra forælder/værge vil følgende screeningstests og -procedurer blive udført for at sikre, at patienten er berettiget til at deltage i undersøgelsen (nogle af disse kan være en del af rutinemæssig behandling).
- Medicinsk og medicinhistorie
- Fysisk undersøgelse
- Højde- og vægtovervågning
- Vitale tegn (kropstemperatur, blodtryk, puls og iltmætning)
- Urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder
- Kliniske blodprøver og yderligere forskningsblod
- Registrering af neurologiske parametre
- Ultralyd af maven
- Livskvalitet - Spørgeskemaer til forældre og hvor det er relevant patient (valgfrit)
Tilmeldte deltagere vil have præ-infusionstjek og overvågning på den pædiatriske højafhængighedsafdeling (HDU) eller den pædiatriske intensivafdeling (PICU). Børn med akut leversvigt kræver generelt denne grad af overvågning under alle omstændigheder. Barnet kan intuberes og ventileres som en del af rutineplejen. Dette involverer ventilation ved hjælp af en maskine til at hjælpe med at flytte luft ind og ud af lungerne. Hvis en egnet donorlever bliver tilgængelig inden for 12 timer efter planlagt undersøgelsesbehandling, vil patienten gå videre til en levertransplantation.
Efter vellykkede præ-infusionstjek vil opløsningen, der indeholder perler, blive infunderet manuelt i bughulen med sædvanligvis en 50 ml sprøjte, som en enkelt infusion eller flere infusioner, for at opnå mere end 25 millioner hepatocytter pr. kg kropsvægt. HMB002-infusion vil blive udført under ultralydsvejledning.
Deltagerne vil løbende blive overvåget før og i mindst 24 timer efter infusion i PICU/HDU. Nogle af disse tests, der er skitseret nedenfor, vil være i henhold til HDU og PICU standardbehandling. Når den kliniske tilstand tillader det, og efter 24 timer efter infusion, kan barnet trappes ned til pædiatriske afdelinger.
- Fysisk og neurologisk undersøgelse
- Det intraabdominale tryk vil blive målt med urinkateter, hvor det er muligt, med jævne mellemrum både før og efter infusion.
- Regelmæssig gennemgang af IMP-infusionsstedet
- regelmæssige vitale tegn (kropstemperatur, blodtryk, puls og iltmætning) • Klinisk blod med jævne mellemrum både før og efter infusion.
- Yderligere forskningsblod
- Registrering af ventilatorindstillinger og yderligere understøttende terapi givet som en del af standardbehandling • Ultralyd af abdomen
- Registrering af bivirkninger
- Registrering af ændring i medicin
Deltagerne vil gennemgå daglig undersøgelse indtil dag 7, mens de stadig er indlagte, og derefter følges op i uge 2, 4, 8, 12, 16, 24 og 52. Deltagerne vil blive udskrevet efter en leverorgantransplantation eller efter genopretning af deres oprindelige lever. Derfor vil nogle af opfølgningsbesøgene blive foretaget i ambulatoriet på King's College Hospital. Patienterne vil have nogle eller alle nedenstående vurderinger ved hvert opfølgningsbesøg. Nogle af disse besøg vil være en del af standard rutinepleje.
- Fysisk og neurologisk undersøgelse
- Overvågning af højde og vægt,
- Overvågning af vitale tegn (kropstemperatur, blodtryk, puls og iltmætning)
- Kliniske blodprøver og yderligere blod til forskning (ved nogle besøg; valgfrit)
- Registrering af niveau af ventilatorindstillinger og understøttende behandling som givet med rutinepleje.
- Registrering af bivirkninger
- Registrering af ændringer i medicin
- Spørgeskemaer til forældre og, hvor det er relevant, patient ved sidste besøg (valgfrit samtykke fra forældre/værge
- Ultralyd af maven på bestemte tidspunkter i protokollen.
Mikroperler vil ideelt set blive fjernet inden for 4 uger efter infusion. Dette vil blive gjort på tidspunktet for levertransplantation eller ved genopretning af den oprindelige lever før udskrivelse (ved hjælp af laparoskopi, en lille nøglehulsoperation af maven).
Deltagerne vil også blive fulgt op i yderligere 9 år efter HMB0002-infusion til overvågning af langsigtet sikkerhed. Dette vil være i overensstemmelse med rutinepleje og vil blive udført som minimum årligt, men kan være hyppigere afhængigt af barnets eller den unges kliniske tilstand. Kliniske blodprøver og abdominal ultralydsdata vil blive indsamlet årligt i den langsigtede opfølgningsperiode (år 2 til 5 i henhold til rutinemæssig behandling). SAE'er (med undtagelser) vil blive indsamlet i varigheden af opfølgningsperioden som beskrevet i undersøgelsesprotokollen.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Anil Dhawan, Professor
- Telefonnummer: 0203 2994408
- E-mail: anil.dhawan@kcl.ac.uk
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Barath Jagadisan, Dr
- E-mail: barath.jagadisan@nhs.net
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Spædbarn eller barn (mand eller kvinde) under 16 år ved rekruttering.
- Skriftligt informeret samtykke indhentet fra en forælder/værge
- Tilstedeværelse af ALF defineret som en multisystemisk lidelse, hvor alvorlig svækkelse af leverfunktionen med eller uden encefalopati forekommer i forbindelse med hepatocellulær nekrose afspejlet som syntetisk leversvigt hos et barn uden anerkendt underliggende kronisk leversygdom. Børn skal passe til en af ALF-kategorierne som beskrevet i bilag 1b (undersøgelsesprotokol);
- Villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen.
Ekskluderingskriterier:
- Alvorlig ascites, der forårsager højt intraabdominalt tryk og/eller respiratorisk kompromittering;
- Intraabdominal sepsis mistænkt eller bevist;
- Klinisk tilstand for ustabil til at tolerere procedure uden kompromis;
- Påvist allerede eksisterende allergi eller intolerance over for alginat i sygehistorien;
- Påvist allerede eksisterende allergi over for gentamicin i sygehistorien;
- Intraperitoneal eller intraabdominal malignitet;
- Adhæsioner eller fistler til forreste abdominalvæg;
- Børn, der vejer over 33 kg
- Gravide eller ammende patienter (positiv graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder ved screening).
Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder for at forhindre graviditet eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i 52 uger efter behandling.
*Kvinder i den fødedygtige alder er kvinder, der har oplevet menarche og ikke er kirurgisk steriliserede (f.eks. ved tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) eller postmenopausal (defineret som mindst 1 år siden sidste regulære menstruation).
** Meget effektive præventionsmetoder er dem med en fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Meget effektive præventionsmetoder i henhold til HMA/CTFG-arbejdsgruppen er kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, præparatet kan være oralt, intravaginalt eller transdermalt; hormonel prævention, der kun indeholder progesteron, forbundet med hæmning af ægløsning, som kan være oral, injicerbar eller implanterbar; intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal okklusion; vasektomiseret partner; seksuel afholdenhed i 52 uger efter undersøgelsesbehandling;
*** Seksuel afholdenhed anses kun for at være yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet fra samtykkedatoen indtil uge 52 besøg efter undersøgelsesbehandling. Pålideligheden af denne metode bør vurderes i forhold til undersøgelsens varighed og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
- Mandlige patienter, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode (kondom, vasektomi, seksuel afholdenhed) i 52 uger efter undersøgelsesbehandling, når de deltager i seksuel aktivitet med en kvinde i den fødedygtige alder;
- Deltagelse i samtidig terapeutisk forsøg for ALF;
- Forestående levertransplantation forventes inden for 12 timer efter infusion;
- Total hepatektomi;
- Afhængig af ekstrakorporal membraniltning (ECMO);
- Tidligere levertransplantation
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: HMB002
Alle patienter vil modtage HMB002-infusion i peritonealhulen.
|
Opløsningen, der indeholder mikroperler, infunderes manuelt i bughulen under ultralydsvejledning, med sædvanligvis en 50 ml sprøjte, som en enkelt infusion eller flere infusioner, for at opnå mere end 25 millioner hepatocytter pr. kg kropsvægt.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed: Moderat til alvorlig (herunder livstruende og dødsfald) hændelser på grund af produktet i 1. 52 uger efter proceduren
Tidsramme: Baseline til 52 uger
|
Som ovenfor
|
Baseline til 52 uger
|
|
Tolerabilitet: vurderet ved andelen af påbegyndt infusion, hvor >80 % af infusionen modtages af patienten.
Tidsramme: 1 dag
|
Tolerabilitet: vurderet ved andelen af påbegyndt infusion defineret ved >80 % af den IMP-infusion, som patienten modtager på dag 0.
|
1 dag
|
|
Biologisk aktivitet: Overlevelse med naturlig lever 24 uger efter behandling.
Tidsramme: baseline til 24 uger
|
Som ovenfor
|
baseline til 24 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i blodmarkørniveauer inklusive hæmatologisk, biokemisk og koagulationsbaseline til 52 uger efter behandling.
Tidsramme: Baseline til 52 uger
|
Ændring i fuld blodtal og forskelle, INR, APTT, fibrinogen, serumniveauer af ALT, AST, kreatinkinase, total bilirubin, konjugeret bilirubin, alkalisk fosfatase, albumin, totalt protein, serumurinstof, serumniveauer af natrium, kalium, klorid, urinstof, kreatinin og plasmaammoniak - fra baseline til 52 uger efter behandling.
|
Baseline til 52 uger
|
|
Ændring i livskvalitetsmål fra baseline til uge 52
Tidsramme: Baseline og 52 uger
|
PedsQLTM Quality of Life Inventory spørgeskemaer til forældre og barn vil blive udfyldt ved screening og uge 52 besøg.
PedsQL - Forældrerapport for spædbørn, PedsQL - Forældrerapport for småbørn (alder 2-4), PedsQL - Forældrerapport for små børn (alder 5-7), PedsQL - Young Child Report (alder 5-7), PedsQL - Forældrerapport for børn (8-12 år), PedsQL - børnerapport (8-12 år), PedsQL - forældrerapport for teenagere (13-18 år), PedsQL - teenagerrapport (13-18 år).
Elementerne vil blive scoret i henhold til instruktionerne på https://www.pedsql.org/score.html
|
Baseline og 52 uger
|
|
Patientoverlevelse med naturlig lever 52 uger efter behandling
Tidsramme: Baseline til 52 uger
|
Som ovenfor
|
Baseline til 52 uger
|
|
Patientoverlevelse med transplanteret eller naturlig lever 24 og 52 uger efter behandling.
Tidsramme: Baseline til 24 uger og derefter 52 uger
|
Som ovenfor
|
Baseline til 24 uger og derefter 52 uger
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At sammenligne forholdet mellem specifikke SNP-kombinationer i proteiner mellem patienter og donorceller ved målrettet massespektrometri for at skelne mellem patient- og modtager-afledte proteiner
Tidsramme: Baseline til 52 uger
|
Som ovenfor
|
Baseline til 52 uger
|
|
At analysere levedygtighed ved hjælp af fluorescerende pletter og funktion gennem måling af albumin af hepatocytter i mikroperler, som hentes fra det intraperitoneale hulrum enten ved laparoskopi eller transplantation for fænotype ex vivo.
Tidsramme: Når som helst inden for 52 ugers perioden efter infusion af lægemiddel til undersøgelse
|
At evaluere hepatocytterne i mikroperler for levedygtigheden af at bruge fluorescerende pletter og cellefunktion gennem måling af albumin
|
Når som helst inden for 52 ugers perioden efter infusion af lægemiddel til undersøgelse
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Anil Dhawan, Professor, King's College Hospital NHS Trust
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (FORVENTET)
Primær færdiggørelse (FORVENTET)
Studieafslutning (FORVENTET)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (FAKTISKE)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 3571
- 2019-000316-29 (EUDRACT_NUMBER)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .