Microesferas de Hepatócitos para Insuficiência Hepática Aguda (HELP)
Hepatócitos co-encapsulados com células estromais mesenquimais em microesferas de alginato para o tratamento de insuficiência hepática aguda em pacientes pediátricos (HELP)
A Insuficiência Hepática Aguda em crianças está associada a alta mortalidade sem transplante de fígado. Além disso, a escassez de doadores de órgãos dificulta o fornecimento desse tratamento a todos os pacientes em potencial. O transplante de fígado salva vidas, mas acarreta o risco de uma grande cirurgia e complicações decorrentes de medicamentos anti-rejeição ao longo da vida para suprimir o sistema imunológico. Se superar a crise imediata após a insuficiência hepática aguda, o imenso potencial regenerativo do fígado significa que o próprio fígado do paciente pode "regenerar". Este período é muito sensível ao tempo. Infelizmente, se a função vital sintética e de desintoxicação do fígado não for fornecida, o paciente geralmente morrerá antes que o fígado possa crescer novamente.
O transplante de células hepáticas (hepatócitos) pode fornecer esta 'ponte' com vantagens consideráveis sobre o transplante de órgãos inteiros. Em primeiro lugar, os hepatócitos são derivados de fígados de doadores que, de outra forma, são inadequados para transplante. Em segundo lugar, ao contrário de órgãos inteiros, eles podem ser congelados e armazenados, agindo assim como um tratamento 'pronto para uso'. Em terceiro lugar, a técnica de transplante de hepatócitos dentro de microesferas revestidas com alginato (um gel originário de algas marinhas) e infundidas na cavidade abdominal é muito menos invasiva do que o transplante de fígado. Finalmente, o alginato protege as células contra o sistema imunológico do corpo, evitando a necessidade de drogas imunossupressoras e os grandes riscos associados. Além disso, o trabalho pré-clínico no King's College Hospital mostrou que a adição de células de suporte chamadas células estromais mesenquimais (MSCs) pode melhorar significativamente a capacidade dos hepatócitos de sobreviver e funcionar dentro da microesfera de alginato.
O estudo HELP é um estudo de segurança e tolerabilidade de Fase 1/2 da infusão de HMB002 (uma combinação ideal de hepatócitos e células estromais mesenquimais reunidas em microesferas de peptídeo-alginato) em pacientes pediátricos com insuficiência hepática aguda. Esta nova terapia celular pode atuar como um tratamento ponte para o transplante de fígado ou levar à regeneração do fígado nativo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo aberto, de centro único, primeiro no estudo do homem. O estudo será conduzido usando o design de dois estágios Simon. Nove pacientes serão recrutados durante a fase 1 do estudo. Uma vez que 9 pacientes tenham completado sua visita de 24 semanas, o estudo será interrompido por futilidade se apenas 2 ou menos pacientes tiverem sobrevivido com o fígado nativo. Caso contrário, o estudo avançará para o Estágio 2 de recrutamento, onde o estudo continuará a inscrever mais 8 pacientes. Um total de 17 pacientes serão recrutados para o estudo (ao final dos estágios 1 e 2). No final do segundo estágio, 7 ou mais pacientes dos 17 inscritos deveriam ter sobrevivido com o fígado nativo 24 semanas após o tratamento com HMB002, para mostrar evidências da eficácia desse novo transplante de hepatócitos que daria suporte a um estudo randomizado controlado maior.
Após o consentimento informado assinado pelos pais/responsável legal, os seguintes testes e procedimentos de triagem serão realizados para garantir que o paciente seja elegível para participar do estudo (alguns deles podem fazer parte dos cuidados de rotina).
- Histórico Médico e Medicamentoso
- Exame físico
- Monitoramento de altura e peso
- Sinais vitais (temperatura corporal, pressão arterial, pulsação e saturação de oxigênio)
- Teste de gravidez de urina ou soro em mulheres com potencial para engravidar
- Exames de sangue clínicos e sangues de pesquisa adicionais
- Registro de parâmetros neurológicos
- Ultrassom do abdome
- Qualidade de vida - questionários aos pais e, quando apropriado, aos pacientes (opcional)
Os participantes inscritos terão verificações pré-infusão e monitoramento na unidade pediátrica de alta dependência (HDU) ou na unidade de terapia intensiva pediátrica (PICU). Crianças com insuficiência hepática aguda geralmente requerem esse grau de monitoramento em qualquer caso. A criança pode ser entubada e ventilada como parte dos cuidados de rotina. Isso envolve ventilação usando uma máquina para ajudar a mover o ar para dentro e para fora dos pulmões. Se um fígado de doador adequado ficar disponível dentro de 12 horas após o tratamento planejado do estudo, o paciente receberá um transplante de fígado.
Após verificações pré-infusão bem-sucedidas, a solução contendo grânulos será infundida manualmente na cavidade peritoneal com geralmente uma seringa de 50 ml, como uma infusão única ou várias infusões, para atingir mais de 25 milhões de hepatócitos por quilograma de peso corporal. A infusão de HMB002 será feita sob orientação de ultrassom.
Os participantes serão monitorados continuamente antes e por pelo menos 24 horas após a infusão na UTIP/HDU. Alguns desses testes descritos abaixo serão de acordo com o padrão de cuidados da HDU e da UTIP. Assim que as condições clínicas permitirem e 24 horas após a infusão, a criança poderá ser transferida para a enfermaria pediátrica.
- Exame físico e neurológico
- A pressão intra-abdominal será medida usando cateter urinário sempre que possível, em intervalos regulares antes e depois da infusão.
- Revisão regular do local de infusão do IMP
- sinais vitais regulares (temperatura corporal, pressão arterial, pulsação e saturação de oxigênio) • Exames de sangue clínicos em intervalos regulares antes e depois da infusão.
- Sangues de pesquisa adicionais
- Registro das configurações do ventilador e terapia de suporte adicional fornecida como parte do tratamento padrão • Ultrassonografia do abdome
- Registro de efeitos colaterais
- Registro de alteração de medicamentos
Os participantes serão submetidos a exames diários até o dia 7 enquanto ainda estão internados e, em seguida, serão acompanhados nas semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 e 52. Os participantes receberão alta após um transplante de órgão hepático ou após a recuperação de seu fígado nativo. Portanto, algumas das visitas de acompanhamento serão feitas nos ambulatórios do King's College Hospital. Os pacientes terão algumas ou todas as avaliações abaixo em cada visita de acompanhamento. Algumas dessas visitas farão parte dos cuidados de rotina padrão.
- Exame físico e neurológico
- Monitoramento de altura e peso,
- Monitoramento de sinais vitais (temperatura corporal, pressão arterial, pulsação e saturação de oxigênio)
- Exames de sangue clínicos e sangues adicionais para pesquisa (em algumas visitas; opcional)
- Registro do nível das configurações do ventilador e do tratamento de suporte dado com os cuidados de rotina.
- Registro de efeitos colaterais
- Registro de alterações na medicação
- Questionários dos pais e, quando apropriado, do paciente na visita final (consentimento opcional dos pais/responsável legal
- Ultrassom do abdome em pontos de tempo especificados no protocolo.
Idealmente, as microesferas serão removidas dentro de 4 semanas após a infusão. Isso será feito no momento do transplante de fígado ou após a recuperação do fígado nativo antes da alta (usando laparoscopia, uma pequena cirurgia de abertura do abdômen).
Os participantes também serão acompanhados por mais 9 anos após a infusão de HMB0002 para monitoramento da segurança a longo prazo. Isso estará alinhado com os cuidados de rotina e será realizado no mínimo anualmente, mas pode ser mais frequente dependendo da condição clínica da criança ou jovem. Exames de sangue clínicos e dados de ultrassonografia abdominal serão coletados anualmente durante o período de acompanhamento de longo prazo (anos 2 a 5 conforme cuidados de rotina). SAEs (com exceções) serão coletados durante o período de acompanhamento, conforme descrito no protocolo do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Anil Dhawan, Professor
- Número de telefone: 0203 2994408
- E-mail: anil.dhawan@kcl.ac.uk
Estude backup de contato
- Nome: Barath Jagadisan, Dr
- E-mail: barath.jagadisan@nhs.net
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Bebê ou criança (masculino ou feminino) com idade inferior a 16 anos no momento do recrutamento.
- Consentimento informado por escrito obtido de um dos pais/responsável legal
- Presença de ALF definida como um distúrbio multissistêmico no qual ocorre comprometimento grave da função hepática com ou sem encefalopatia em associação com necrose hepatocelular refletida como insuficiência hepática sintética em uma criança sem doença hepática crônica subjacente reconhecida. As crianças devem se encaixar em uma das categorias ALF conforme descrito no Apêndice 1b (protocolo do estudo);
- Disposto e capaz de cumprir o cronograma da visita de estudo.
Critério de exclusão:
- Ascite grave causando alta pressão intra-abdominal e/ou comprometimento respiratório;
- Sepse intra-abdominal suspeita ou comprovada;
- Condição clínica muito instável para tolerar o procedimento sem comprometimento;
- Alergia ou intolerância pré-existente comprovada ao alginato no histórico médico;
- Alergia pré-existente comprovada à gentamicina no histórico médico;
- Malignidade intraperitoneal ou intra-abdominal;
- Aderências ou fístulas na parede abdominal anterior;
- Crianças com peso superior a 33kg
- Pacientes grávidas ou lactantes (teste de gravidez positivo para mulheres com potencial para engravidar na triagem).
Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes para prevenir a gravidez ou abster-se de atividade heterossexual por 52 semanas após o tratamento.
*Mulheres com potencial para engravidar são mulheres que tiveram menarca e não foram esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, por oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral) ou pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano desde o último período menstrual regular).
** Métodos altamente eficazes de controle de natalidade são aqueles com taxa de falha < 1% ao ano quando empregados de forma consistente e correta. Os métodos de contracepção altamente eficazes de acordo com o grupo de trabalho HMA / CTFG são combinados (contendo estrogênio e progestagênio) contracepção hormonal associada à inibição da ovulação, a preparação pode ser oral, intravaginal ou transdérmica; contracepção hormonal apenas com progesterona associada à inibição da ovulação que pode ser oral, injetável ou implantável; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; abstinência sexual por 52 semanas após o tratamento do estudo;
*** A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de atividade heterossexual desde a data de consentimento até a semana 52 após o tratamento do estudo. A confiabilidade desse método deve ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.
- Pacientes do sexo masculino que não estão dispostos a usar um método eficaz de contracepção (preservativo, vasectomia, abstinência sexual) por 52 semanas após o tratamento do estudo, quando se envolverem em atividade sexual com uma mulher com potencial para engravidar;
- Participação em ensaio terapêutico concomitante para ALF;
- Transplante de fígado iminente esperado dentro de 12 horas após a infusão;
- hepatectomia total;
- Dependente de Oxigenação por Membrana Extracorpórea (ECMO);
- Transplante hepático anterior
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: HMB002
Todos os pacientes receberão infusão de HMB002 na cavidade peritoneal.
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A solução contendo microesferas será infundida manualmente na cavidade peritoneal sob orientação de ultrassom, geralmente com uma seringa de 50ml, como uma infusão única ou várias infusões, para atingir mais de 25 milhões de hepatócitos por quilograma de peso corporal.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança: Ocorrências de eventos adversos moderados a graves (incluindo risco de vida e morte) devido ao produto nas primeiras 52 semanas após o procedimento
Prazo: Linha de base para 52 semanas
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Como acima
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Linha de base para 52 semanas
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Tolerabilidade: avaliada pela proporção de infusão iniciada em que >80% da infusão é recebida pelo paciente.
Prazo: 1 dia
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Tolerabilidade: avaliada pela proporção de infusão iniciada definida por >80% da infusão de IMP recebida pelo paciente no Dia 0.
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1 dia
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Atividade biológica: Sobrevivência com fígado nativo 24 semanas após o tratamento.
Prazo: linha de base para 24 semanas
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Como acima
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linha de base para 24 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração nos níveis de marcadores sanguíneos, incluindo linha de base hematológica, bioquímica e de coagulação até 52 semanas após o tratamento.
Prazo: Linha de base para 52 semanas
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Alteração no hemograma completo e diferenciais, INR, APTT, fibrinogênio, níveis séricos de ALT, AST, creatina quinase, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina, albumina, proteína total, ureia sérica, níveis séricos de sódio, potássio, cloreto, uréia, creatinina e amônia plasmática - desde o início até 52 semanas após o tratamento.
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Linha de base para 52 semanas
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Mudança nas medidas de qualidade de vida desde o início até a semana 52
Prazo: Linha de base e 52 semanas
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Os questionários do Inventário de Qualidade de Vida PedsQLTM para pais e filhos serão preenchidos na triagem e nas visitas da semana 52.
PedsQL - Relatório dos pais para bebês, PedsQL - Relatório dos pais para bebês (de 2 a 4 anos), PedsQL - Relatório dos pais para crianças pequenas (de 5 a 7 anos), PedsQL - Relatório de crianças pequenas (de 5 a 7 anos), PedsQL - Relatório dos pais para crianças (de 8 a 12 anos), PedsQL - Relatório de crianças (de 8 a 12 anos), PedsQL - Relatório de pais para adolescentes (de 13 a 18 anos), PedsQL - Relatório de adolescentes (de 13 a 18 anos).
Os itens serão pontuados conforme instruções em https://www.pedsql.org/score.html
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Linha de base e 52 semanas
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Sobrevida do paciente com fígado nativo 52 semanas após o tratamento
Prazo: Linha de base para 52 semanas
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Como acima
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Linha de base para 52 semanas
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Sobrevida do paciente com fígado transplantado ou nativo em 24 e 52 semanas após o tratamento.
Prazo: Linha de base para 24 semanas e depois 52 semanas
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Como acima
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Linha de base para 24 semanas e depois 52 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Comparar as proporções de combinações específicas de SNP em proteínas entre pacientes e células doadoras por espectrometria de massa direcionada para distinguir as proteínas derivadas do paciente e do receptor
Prazo: Linha de base para 52 semanas
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Como acima
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Linha de base para 52 semanas
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Analisar a viabilidade usando corantes fluorescentes e função por meio da medição de albumina de hepatócitos em microesferas que são recuperadas da cavidade intraperitoneal por laparoscopia ou transplante para fenótipo ex vivo.
Prazo: A qualquer momento dentro do período de 52 semanas após a infusão do medicamento experimental
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Avaliar os hepatócitos em microesferas quanto à viabilidade do uso de corantes fluorescentes e função celular por meio da medição de albumina
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A qualquer momento dentro do período de 52 semanas após a infusão do medicamento experimental
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anil Dhawan, Professor, King's College Hospital NHS Trust
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (ANTECIPADO)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 3571
- 2019-000316-29 (EUDRACT_NUMBER)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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