Microbilles d'hépatocytes pour l'insuffisance hépatique aiguë (HELP)
Hépatocytes co-encapsulés avec des cellules stromales mésenchymateuses dans des microbilles d'alginate pour le traitement de l'insuffisance hépatique aiguë chez les patients pédiatriques (HELP)
L'insuffisance hépatique aiguë chez les enfants est associée à une mortalité élevée sans transplantation hépatique. De plus, la pénurie d'organes de donneurs rend difficile la fourniture de ce traitement à chaque patient potentiel. La transplantation hépatique sauve des vies, mais elle comporte le risque d'une intervention chirurgicale majeure et de complications liées aux médicaments anti-rejet à vie pour supprimer le système immunitaire. S'il traverse la crise immédiate suivant une insuffisance hépatique aiguë, l'immense potentiel de régénération du foie signifie que le propre foie du patient peut « régénérer ». Cette période est très sensible au temps. Malheureusement, si la fonction vitale de synthèse et de détoxification du foie n'est pas assurée, le patient mourra souvent avant que le foie ne puisse se régénérer.
La transplantation de cellules hépatiques (hépatocytes) peut offrir à ce « pont » des avantages considérables par rapport à la transplantation d'organes entiers. Premièrement, les hépatocytes sont dérivés de foies de donneurs qui sont autrement impropres à la transplantation. Deuxièmement, contrairement aux organes entiers, ils peuvent être congelés et stockés, agissant ainsi comme un traitement « standard ». Troisièmement, la technique de greffe d'hépatocytes au sein de microbilles enrobées d'alginate (un gel issu d'algues) et infusées dans la cavité abdominale est beaucoup moins invasive que la greffe de foie. Enfin, l'alginate protège les cellules contre le système immunitaire de l'organisme, évitant le recours aux médicaments immunosuppresseurs et les risques majeurs associés. De plus, des travaux précliniques au King's College Hospital ont montré que l'ajout de cellules de soutien appelées cellules stromales mésenchymateuses (MSC) peut améliorer considérablement la capacité des hépatocytes à survivre et à fonctionner dans la microbille d'alginate.
L'essai HELP est une étude de phase 1/2 sur l'innocuité et la tolérabilité de la perfusion de HMB002 (une combinaison optimale d'hépatocytes et de cellules stromales mésenchymateuses réunies dans des microbilles de peptide-alginate) chez des patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique aiguë. Cette nouvelle thérapie cellulaire peut servir de traitement relais à la greffe du foie ou conduire à la régénération du foie natif.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte, monocentrique, la première chez l'homme. L'étude sera menée à l'aide de la conception en deux étapes de Simon. Neuf patients seront recrutés au cours de la phase 1 de l'étude. Une fois que 9 patients ont terminé leur visite de 24 semaines, l'étude s'arrêtera pour futilité si seulement 2 patients ou moins ont survécu avec le foie natif. Sinon, l'étude passera à l'étape 2 du recrutement, où l'essai continuera à recruter 8 autres patients. Au total, 17 patients seront recrutés dans l'étude (à la fin des étapes 1 et 2). À la fin de la deuxième étape, 7 patients ou plus sur les 17 inscrits devraient avoir survécu avec le foie natif 24 semaines après le traitement HMB002, pour montrer la preuve de l'efficacité de cette nouvelle greffe d'hépatocytes qui soutiendrait un essai contrôlé randomisé plus large.
Suite au consentement éclairé signé du parent/tuteur légal, les tests et procédures de dépistage suivants seront entrepris pour s'assurer que le patient est éligible pour participer à l'étude (certains d'entre eux peuvent faire partie des soins de routine).
- Antécédents médicaux et médicamenteux
- Examen physique
- Surveillance de la taille et du poids
- Signes vitaux (température corporelle, tension artérielle, pouls et saturation en oxygène)
- Test de grossesse urinaire ou sérique chez les femmes en âge de procréer
- Tests sanguins cliniques et sang de recherche supplémentaire
- Enregistrement des paramètres neurologiques
- Échographie de l'abdomen
- Qualité de vie - Questionnaires parents et, le cas échéant, patients (optionnel)
Les participants inscrits subiront des contrôles et une surveillance avant la perfusion dans l'unité pédiatrique à haute dépendance (HDU) ou l'unité de soins intensifs pédiatriques (USIP). Les enfants atteints d'insuffisance hépatique aiguë nécessitent généralement ce degré de surveillance dans tous les cas. L'enfant peut être intubé et ventilé dans le cadre des soins de routine. Cela implique une ventilation à l'aide d'une machine pour aider à faire entrer et sortir l'air des poumons. Si un foie de donneur approprié devient disponible dans les 12 heures suivant le traitement prévu à l'étude, le patient recevra une greffe de foie.
Après des contrôles de pré-infusion réussis, la solution contenant des billes sera infusée manuellement dans la cavité péritonéale avec généralement une seringue de 50 ml, en une seule infusion ou en plusieurs infusions, pour atteindre plus de 25 millions d'hépatocytes par kilogramme de poids corporel. La perfusion de HMB002 se fera sous contrôle échographique.
Les participants seront surveillés en continu avant et pendant au moins 24 heures après la perfusion en PICU/HDU. Certains de ces tests décrits ci-dessous seront conformes aux normes de soins HDU et PICU. Une fois que l'état clinique le permet et après 24 heures après la perfusion, l'enfant peut être descendu dans les services pédiatriques.
- Examen physique et neurologique
- La pression intra-abdominale sera mesurée à l'aide d'un cathéter urinaire dans la mesure du possible, à intervalles réguliers avant et après la perfusion.
- Examen régulier du site de perfusion IMP
- Signes vitaux réguliers (température corporelle, tension artérielle, pouls et saturation en oxygène) • Sangs cliniques à intervalles réguliers avant et après la perfusion.
- Sangs de recherche supplémentaires
- Enregistrement des réglages du ventilateur et thérapie de soutien supplémentaire administrée dans le cadre de la norme de soins • Échographie de l'abdomen
- Enregistrement des effets secondaires
- Enregistrement des changements de médicaments
Les participants subiront un examen quotidien jusqu'au jour 7 alors qu'ils sont encore hospitalisés, puis seront suivis aux semaines 2, 4, 8, 12, 16, 24 et 52. Les participants seront libérés après une greffe d'organe hépatique ou lors de la récupération de leur foie natif. Par conséquent, certaines des visites de suivi seront effectuées dans les cliniques externes du King's College Hospital. Les patients auront tout ou partie des évaluations ci-dessous à chaque visite de suivi. Certaines de ces visites feront partie des soins de routine standard.
- Examen physique et neurologique
- Surveillance de la taille et du poids,
- Surveillance des signes vitaux (température corporelle, tension artérielle, pouls et saturation en oxygène)
- Tests sanguins cliniques et prélèvements sanguins supplémentaires pour la recherche (lors de certaines visites ; facultatif)
- Enregistrement du niveau des réglages du ventilateur et du traitement de soutien tel qu'il est administré avec les soins de routine.
- Enregistrement des effets secondaires
- Enregistrement des modifications apportées aux médicaments
- Questionnaires des parents et, le cas échéant, des patients lors de la dernière visite (consentement facultatif des parents/tuteurs légaux)
- Échographie de l'abdomen à des moments précis dans le protocole.
Les microbilles seront idéalement retirées dans les 4 semaines suivant la perfusion. Cela sera fait au moment de la greffe du foie ou lors de la récupération du foie natif avant la sortie (en utilisant la laparoscopie, une petite chirurgie de l'abdomen).
Les participants seront également suivis pendant 9 ans supplémentaires après la perfusion de HMB0002 pour la surveillance de la sécurité à long terme. Cela sera aligné sur les soins de routine et sera effectué au moins une fois par an, mais peut être plus fréquent en fonction de l'état clinique de l'enfant ou de l'adolescent. Des tests sanguins cliniques et des données d'échographie abdominale seront recueillis annuellement pendant la période de suivi à long terme (années 2 à 5 selon les soins de routine). Les EIG (sauf exceptions) seront collectés pendant la durée de la période de suivi, comme indiqué dans le protocole d'étude.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Anil Dhawan, Professor
- Numéro de téléphone: 0203 2994408
- E-mail: anil.dhawan@kcl.ac.uk
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Barath Jagadisan, Dr
- E-mail: barath.jagadisan@nhs.net
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Nourrisson ou enfant (homme ou femme) âgé de moins de 16 ans au moment du recrutement.
- Consentement éclairé écrit obtenu d'un parent / tuteur légal
- Présence d'ALF définie comme un trouble multisystémique dans lequel une altération grave de la fonction hépatique avec ou sans encéphalopathie se produit en association avec une nécrose hépatocellulaire reflétée par une insuffisance hépatique synthétique chez un enfant sans maladie hépatique chronique sous-jacente reconnue. Les enfants doivent appartenir à l'une des catégories ALF décrites à l'annexe 1b (protocole d'étude);
- Volonté et capable de se conformer au calendrier de la visite d'étude.
Critère d'exclusion:
- Ascite sévère entraînant une pression intra-abdominale élevée et/ou une atteinte respiratoire ;
- Septicémie intra-abdominale suspectée ou avérée ;
- État clinique trop instable pour tolérer la procédure sans compromis ;
- Allergie ou intolérance préexistante prouvée à l'alginate sur les antécédents médicaux ;
- Allergie préexistante prouvée à la gentamicine sur les antécédents médicaux ;
- Malignité intrapéritonéale ou intra-abdominale ;
- Adhérences ou fistules à la paroi abdominale antérieure ;
- Enfants pesant plus de 33 kg
- Patientes enceintes ou allaitantes (test de grossesse positif pour les femmes en âge de procréer lors du dépistage).
Patientes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pour prévenir une grossesse ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant 52 semaines après le traitement.
*Les femmes en âge de procréer sont des femmes qui ont eu leurs premières règles et qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement (par exemple par occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale) ou post-ménopausées (définies comme au moins 1 an depuis la dernière période menstruelle régulière).
** Les méthodes de contraception très efficaces sont celles qui présentent un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Les méthodes de contraception hautement efficaces selon le groupe de travail HMA/CTFG sont une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation, la préparation peut être orale, intravaginale ou transdermique ; la contraception hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation qui peut être orale, injectable ou implantable ; dispositif intra-utérin (DIU); système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé; abstinence sexuelle pendant 52 semaines après le traitement de l'étude ;
*** L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de toute activité hétérosexuelle à partir de la date du consentement jusqu'à la semaine 52 de visite après le traitement de l'étude. La fiabilité de cette méthode doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude et au style de vie préféré et habituel du participant.
- Patients de sexe masculin qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace (préservatif, vasectomie, abstinence sexuelle) pendant 52 semaines après le traitement de l'étude, lorsqu'ils se livrent à une activité sexuelle avec une femme en âge de procréer ;
- Participation à un essai thérapeutique simultané pour l'ALF ;
- Transplantation hépatique imminente attendue dans les 12 heures suivant la perfusion ;
- Hépatectomie totale ;
- Dépendant de l'oxygénation de la membrane extracorporelle (ECMO);
- Transplantation hépatique antérieure
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: HMB002
Tous les patients recevront une perfusion de HMB002 dans la cavité péritonéale.
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La solution contenant des microbilles sera perfusée manuellement dans la cavité péritonéale sous guidage échographique, avec généralement une seringue de 50 ml, en une seule perfusion ou en plusieurs perfusions, pour atteindre plus de 25 millions d'hépatocytes par kilogramme de poids corporel.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Innocuité : événements indésirables modérés à graves (y compris mettant la vie en danger et décès) dus au produit au cours des 52 premières semaines suivant l'intervention
Délai: De base à 52 semaines
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Comme ci-dessus
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De base à 52 semaines
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Tolérabilité : évaluée par la proportion de perfusion initiée où > 80 % de la perfusion est reçue par le patient.
Délai: Un jour
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Tolérabilité : évaluée par la proportion de perfusion initiée définie par > 80 % de la perfusion IMP reçue par le patient au jour 0.
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Un jour
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Activité biologique : survie avec le foie natif à 24 semaines après le traitement.
Délai: de base à 24 semaines
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Comme ci-dessus
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de base à 24 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification des taux de marqueurs sanguins, y compris hématologiques, biochimiques et de base de la coagulation jusqu'à 52 semaines après le traitement.
Délai: De base à 52 semaines
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Modification de la numération globulaire complète et des différentiels, INR, APTT, fibrinogène, taux sériques d'ALT, AST, créatine kinase, bilirubine totale, bilirubine conjuguée, phosphatase alcaline, albumine, protéines totales, urée sérique, taux sériques de sodium, potassium, chlorure, urée, créatinine et ammoniaque plasmatique - de la ligne de base à 52 semaines après le traitement.
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De base à 52 semaines
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Modification des mesures de la qualité de vie entre le départ et la semaine 52
Délai: Base de référence et 52 semaines
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Les questionnaires d'inventaire de la qualité de vie PedsQLTM pour le parent et l'enfant seront remplis lors du dépistage et des visites de la semaine 52.
PedsQL - Rapport des parents pour les nourrissons, PedsQL - Rapport des parents pour les tout-petits (2 à 4 ans), PedsQL - Rapport des parents pour les jeunes enfants (5 à 7 ans), PedsQL - Rapport des jeunes enfants (5 à 7 ans), PedsQL - Rapport des parents pour les enfants (8-12 ans), PedsQL - Rapport enfant (8-12 ans), PedsQL - Rapport parent pour adolescents (13-18 ans), PedsQL - Rapport adolescent (13-18 ans) seront utilisés.
Les éléments seront notés selon les instructions sur https://www.pedsql.org/score.html
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Base de référence et 52 semaines
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Survie des patients avec foie natif à 52 semaines après le traitement
Délai: De base à 52 semaines
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Comme ci-dessus
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De base à 52 semaines
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Survie des patients avec foie transplanté ou natif à 24 et 52 semaines après le traitement.
Délai: Ligne de base à 24 semaines, puis 52 semaines
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Comme ci-dessus
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Ligne de base à 24 semaines, puis 52 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparer les ratios de combinaisons spécifiques de SNP dans les protéines entre les patients et les cellules donneuses par spectrométrie de masse ciblée pour distinguer les protéines dérivées du patient et du receveur
Délai: De base à 52 semaines
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Comme ci-dessus
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De base à 52 semaines
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Analyser la viabilité à l'aide de colorants fluorescents et la fonction par la mesure de l'albumine des hépatocytes dans des microbilles qui sont extraites de la cavité intrapéritonéale soit par laparoscopie soit par greffe pour le phénotype ex vivo.
Délai: À tout moment au cours de la période de 52 semaines suivant la perfusion du médicament expérimental
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Évaluer les hépatocytes dans les microbilles pour la viabilité de l'utilisation de colorants fluorescents et la fonction cellulaire grâce à la mesure de l'albumine
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À tout moment au cours de la période de 52 semaines suivant la perfusion du médicament expérimental
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Anil Dhawan, Professor, King's College Hospital NHS Trust
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (ANTICIPÉ)
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 3571
- 2019-000316-29 (EUDRACT_NUMBER)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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