急性肝不全用肝細胞マイクロビーズ (HELP)
小児患者における急性肝不全の治療のためのアルギン酸マイクロビーズ中の間葉系間質細胞と共カプセル化された肝細胞 (HELP)
子供の急性肝不全は、肝移植をしないと死亡率が高くなります。 さらに、ドナー臓器が不足しているため、この治療法をすべての潜在的な患者に提供することは困難です。 肝移植は命を救いますが、免疫システムを抑制するための生涯にわたる抗拒絶薬による大手術と合併症のリスクを伴います。 急性肝不全に続く差し迫った危機を乗り越えれば、肝臓の計り知れない再生能力は、患者自身の肝臓が「再成長」する可能性があることを意味します。 この期間は非常に時間に敏感です。 残念ながら、肝臓の重要な合成および解毒機能が提供されない場合、患者は肝臓が再成長する前に死亡することがよくあります.
肝細胞 (肝細胞) の移植は、臓器全体の移植に比べてかなりの利点を持つこの「ブリッジ」を提供できます。 まず、肝細胞は、そうでなければ移植に適さないドナーの肝臓に由来します。 第二に、臓器全体とは異なり、凍結して保存できるため、「既製」の治療法として機能します。 第三に、アルギン酸 (海藻に由来するゲル) でコーティングされ、腹腔内に注入されたマイクロビーズ内の肝細胞移植の技術は、肝臓移植よりも侵襲性がはるかに低いです。 最後に、アルギネートは体の免疫系から細胞を保護し、免疫抑制剤の必要性とそれに伴う主要なリスクを回避します. さらに、キングス カレッジ病院での前臨床研究では、間葉系間質細胞 (MSC) と呼ばれる支持細胞を追加すると、肝細胞がアルギン酸マイクロビーズ内で生存し、機能する能力が大幅に向上することが示されています。
HELP 試験は、急性肝不全の小児患者への HMB002 (肝細胞と間葉系間質細胞の最適な組み合わせをペプチド-アルギン酸マイクロビーズにまとめたもの) の注入の第 1/2 相安全性および忍容性試験です。 この新しい細胞療法は、肝移植へのブリッジ治療として機能するか、天然の肝臓の再生につながる可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
これは、男性の研究では初めてのオープンラベルの単一施設研究です。 この調査は、Simon の 2 段階設計を使用して実施されます。 研究の第 1 段階で 9 人の患者が募集されます。 9 人の患者が 24 週間の通院を完了した後、2 人以下の患者のみが生来の肝臓で生存している場合、研究は無益であるため停止します。 それ以外の場合、試験は募集のステージ 2 に進み、試験はさらに 8 人の患者を登録し続けます。 合計 17 人の患者が試験に参加します (ステージ 1 および 2 の終了時)。 第 2 段階の終わりに、登録された 17 人中 7 人以上の患者が、HMB002 治療の 24 週間後に天然の肝臓で生存していたはずであり、より大規模な無作為対照試験をサポートするこの新しい肝細胞移植の有効性の証拠を示しています。
親/法定後見人から署名されたインフォームド コンセントに続いて、患者が研究に参加する資格があることを確認するために、次のスクリーニング テストと手順が実施されます (これらの一部は日常的なケアの一部である場合があります)。
- 病歴および投薬歴
- 身体検査
- 身長と体重のモニタリング
- バイタルサイン（体温、血圧、脈拍、酸素飽和度）
- 出産の可能性のある女性の尿または血清妊娠検査
- 臨床血液検査および追加の研究血液
- 神経学的パラメータの記録
- 腹部の超音波
- 生活の質 - 親および必要に応じて患者へのアンケート (オプション)
登録された参加者は、小児高依存病棟（HDU）または小児集中治療室（PICU）で注入前のチェックとモニタリングを受けます。 急性肝不全の子供は、一般的に、どのような場合でもこの程度のモニタリングを必要とします。 定期的なケアの一環として、小児に挿管および人工呼吸を行う場合があります。 これには、肺に出入りする空気を移動させるのに役立つ機械を使用した換気が含まれます。 適切なドナー肝臓が計画された研究治療の12時間以内に利用可能になった場合、患者は肝臓移植を受けます。
注入前のチェックが成功した後、ビーズを含む溶液を、通常は 50ml シリンジを使用して、1 回の注入または数回の注入として手動で腹腔に注入し、体重 1 キログラムあたり 2,500 万個を超える肝細胞を達成します。 HMB002 注入は、超音波ガイド下で行われます。
参加者は、PICU / HDUへの注入前および注入後少なくとも24時間継続的に監視されます。 以下に概説するこれらの検査の一部は、HDU および PICU の標準治療に準拠しています。 臨床状態が許せば、注入後 24 時間後に、子供は小児科病棟に降りることができます。
- 身体検査および神経学的検査
- 腹腔内圧は、可能であれば尿道カテーテルを使用して、注入の前後に一定の間隔で測定されます。
- 治験薬注入部位の定期的な見直し
- 定期的なバイタル サイン (体温、血圧、脈拍数、酸素飽和度) • 注入前と注入後の定期的な臨床血液。
- 追加の研究血液
- 標準治療の一環として行われる人工呼吸器の設定と追加の支持療法の記録 • 腹部の超音波検査
- 副作用の記録
- 薬の変更の記録
参加者は、入院中に7日目まで毎日検査を受け、その後2、4、8、12、16、24、52週目にフォローアップされます。 参加者は、肝臓臓器移植後、または本来の肝臓が回復した時点で退院します。 したがって、経過観察の一部は、キングズ カレッジ病院の外来診療所で行われます。 患者は、各フォローアップ来院時に以下の評価の一部またはすべてを受けることになります。 これらの訪問の一部は、標準的なルーチンケアの一部になります。
- 身体検査および神経学的検査
- 身長と体重のモニタリング、
- バイタルサインのモニタリング（体温、血圧、脈拍数、酸素飽和度）
- 臨床血液検査と研究のための追加の血液（いくつかの訪問で;オプション）
- 人工呼吸器の設定レベルの記録と、定期的なケアで行われる支持療法。
- 副作用の記録
- 薬の変更の記録
- 最終来院時の保護者および必要に応じて患者へのアンケート (オプションで保護者/法定後見人の同意
- プロトコルで指定された時点での腹部の超音波。
マイクロビーズは、理想的には注入後 4 週間以内に除去されます。 これは、肝臓移植時、または退院前の本来の肝臓の回復時に行われます (腹腔鏡検査、腹部の小さな鍵穴手術を使用)。
参加者は、長期的な安全性を監視するために、HMB0002 注入後さらに 9 年間追跡調査されます。 これは定期的なケアと連携し、最低でも毎年実施されますが、子供や若者の臨床状態によっては、より頻繁に実施される場合があります。 臨床血液検査と腹部超音波データは、長期のフォローアップ期間中 (通常のケアでは 2 年から 5 年) 毎年収集されます。 SAE（例外あり）は、調査プロトコルに概説されているフォローアップ期間中収集されます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Anil Dhawan, Professor
- 電話番号：0203 2994408
- メール：anil.dhawan@kcl.ac.uk
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Barath Jagadisan, Dr
- メール：barath.jagadisan@nhs.net
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 募集時の年齢が16歳未満の幼児または子供（男性または女性）。
- 親/法定後見人から得た書面によるインフォームドコンセント
- ALF の存在は、脳症を伴うまたは伴わない重度の肝機能障害が、肝細胞壊死に関連して発生する多臓器障害として定義され、慢性肝疾患の基礎疾患が認識されていない小児における人為性肝不全として反映されます。 子供は、付録 1b (研究プロトコル) に記載されている ALF カテゴリのいずれかに適合する必要があります。
- -研究訪問スケジュールを喜んで順守できる。
除外基準:
- 高い腹腔内圧および/または呼吸障害を引き起こす重度の腹水;
- -腹腔内敗血症が疑われるか証明されている;
- 臨床状態が不安定すぎて、妥協のない処置に耐えられない;
- 既往のアレルギーまたはアルギン酸塩に対する不耐性が病歴で証明されている;
- -病歴でゲンタマイシンに対する既存のアレルギーが証明されている;
- 腹腔内または腹腔内の悪性腫瘍;
- 前腹壁への癒着または瘻;
- 体重が33kgを超えるお子様
- -妊娠中または授乳中の患者（スクリーニングで出産の可能性のある女性の妊娠検査が陽性）。
-妊娠を防ぐために非常に効果的な避妊方法を使用したくない、または治療後52週間異性愛活動を控える妊娠の可能性のある女性患者。
*出産の可能性のある女性とは、初経を経験し、不妊手術（卵管閉鎖、子宮摘出術、両側卵管切除術など）または閉経後（最後の通常の月経から少なくとも 1 年と定義）されていない女性です。
** 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合、失敗率が年間 1% 未満の方法です。 HMA / CTFGワーキンググループによる避妊の非常に効果的な方法は、排卵の抑制に関連するホルモン避妊薬（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）を組み合わせたもので、経口、膣内、または経皮のいずれかです。排卵の阻害に関連するプロゲステロンのみのホルモン避妊薬で、経口、注射、または埋め込みが可能です。子宮内器具 (IUD);子宮内ホルモン放出システム (IUS);両側卵管閉塞;精管切除されたパートナー; -研究治療後52週間の性的禁欲;
*** 性的禁欲は、同意日から試験治療後の 52 週目の訪問まで異性愛活動を控えると定義された場合にのみ、非常に効果的な方法であると見なされます。 この方法の信頼性は、研究期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。
- -効果的な避妊方法（コンドーム、精管切除術、性的禁欲）を使用する意思がない男性患者 研究治療後52週間、出産の可能性のある女性と性行為を行う場合;
- ALFの同時治療試験への参加;
- 注入後 12 時間以内に肝移植が差し迫っている。
- 肝切除;
- 体外膜酸素化（ECMO）に依存。
- 以前の肝移植
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：HMB002
すべての患者は、腹腔へのHMB002注入を受けます。
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マイクロビーズを含む溶液は、超音波ガイド下で腹腔内に手動で注入されます。通常は 50 ml のシリンジを使用して、1 回の注入または数回の注入として、体重 1 キログラムあたり 2,500 万個を超える肝細胞を達成します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安全性：処置後最初の52週間での製品による中等度から重度（生命を脅かすおよび死亡を含む）の有害事象の発生
時間枠：ベースラインから52週間
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上記のように
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ベースラインから52週間
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忍容性: 注入の 80% を超える患者が受けた開始注入の割合によって評価されます。
時間枠：1日
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忍容性：IMP注入の> 80％によって定義される開始された注入の割合によって評価され、0日目に患者が受けます。
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1日
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生物学的活性: 治療後 24 週間でのネイティブ肝臓での生存。
時間枠：ベースラインから24週間
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上記のように
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ベースラインから24週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療後 52 週間までの血液学的、生化学的および凝固ベースラインを含む血液マーカーレベルの変化。
時間枠：ベースラインから52週間
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全血球数と分画の変化、INR、APTT、フィブリノゲン、ALT、AST、クレアチンキナーゼ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アルブミン、総タンパク質、血清尿素、ナトリウム、カリウム、塩化物の血清レベル、尿素、クレアチニン、血漿アンモニア - ベースラインから治療後 52 週間まで。
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ベースラインから52週間
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ベースラインから 52 週目までの QOL 指標の変化
時間枠：ベースラインと 52 週間
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親と子の PedsQLTM Quality of Life Inventory アンケートは、スクリーニング時と 52 週目の来院時に記入します。
PedsQL - 乳児の親レポート、PedsQL - 幼児 (2 ～ 4 歳) の親レポート、PedsQL - 幼児 (5 ～ 7 歳) の親レポート、PedsQL - 幼児レポート (5 ～ 7 歳)、PedsQL - 親のレポート子供用（8～12 歳）、PedsQL - 子供レポート（8～12 歳）、PedsQL - ティーンエイジャー用親レポート（13～18 歳）、PedsQL - ティーンエイジャー レポート（13～18 歳）が使用されます。
アイテムは、https://www.pedsql.org/score.html の指示に従って採点されます。
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ベースラインと 52 週間
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治療後 52 週間でのネイティブ肝臓での患者の生存率
時間枠：ベースラインから52週間
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上記のように
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ベースラインから52週間
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治療後 24 週間および 52 週間での移植または生来の肝臓による患者の生存率。
時間枠：ベースラインから 24 週間、その後 52 週間
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上記のように
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ベースラインから 24 週間、その後 52 週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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患者由来のタンパク質とレシピエント由来のタンパク質を区別するために、標的質量分析法によって患者とドナー細胞の間のタンパク質における特定の SNP の組み合わせの比率を比較する
時間枠：ベースラインから52週間
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上記のように
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ベースラインから52週間
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蛍光染色を使用して生存率を分析し、表現型ex vivoで腹腔鏡検査または移植のいずれかで腹腔内腔から取得されたマイクロビーズの肝細胞のアルブミンの測定を通じて機能します。
時間枠：治験薬の注入後52週間以内のいつでも
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アルブミンの測定による蛍光染色および細胞機能を使用して、マイクロビーズ中の肝細胞の生存率を評価する
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治験薬の注入後52週間以内のいつでも
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Anil Dhawan, Professor、King's College Hospital NHS Trust
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予期された)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。