Hepatozyten-Mikroperlen für akutes Leberversagen (HELP)
Mit mesenchymalen Stromazellen in Alginat-Mikroperlen verkapselte Hepatozyten zur Behandlung von akutem Leberversagen bei pädiatrischen Patienten (HELP)
Akutes Leberversagen bei Kindern ist ohne Lebertransplantation mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Darüber hinaus erschwert der Mangel an Spenderorganen die Bereitstellung dieser Behandlung für jeden potenziellen Patienten. Eine Lebertransplantation ist lebensrettend, birgt jedoch das Risiko einer größeren Operation und Komplikationen durch lebenslange Anti-Abstoßungs-Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems. Wenn die unmittelbare Krise nach einem akuten Leberversagen überbrückt wird, bedeutet das immense regenerative Potenzial der Leber, dass die eigene Leber des Patienten „nachwachsen“ kann. Dieser Zeitraum ist sehr zeitkritisch. Wenn die lebenswichtige Synthese- und Entgiftungsfunktion der Leber nicht erfüllt wird, stirbt der Patient leider oft, bevor die Leber nachwachsen kann.
Die Transplantation von Leberzellen (Hepatozyten) kann diese „Brücke“ mit erheblichen Vorteilen gegenüber der Transplantation ganzer Organe versehen. Erstens werden Hepatozyten aus Spenderlebern gewonnen, die ansonsten für eine Transplantation ungeeignet sind. Zweitens können sie im Gegensatz zu ganzen Organen eingefroren und gelagert werden und dienen somit als Standardbehandlung. Drittens ist die Technik der Hepatozytentransplantation in Mikroperlen, die mit Alginat (einem aus Algen gewonnenen Gel) beschichtet und in die Bauchhöhle infundiert werden, viel weniger invasiv als eine Lebertransplantation. Schließlich schützt das Alginat die Zellen vor dem körpereigenen Immunsystem, wodurch die Notwendigkeit von immunsuppressiven Medikamenten und die damit verbundenen großen Risiken vermieden werden. Darüber hinaus haben vorklinische Arbeiten im King's College Hospital gezeigt, dass die Zugabe von Stützzellen, sogenannten mesenchymalen Stromazellen (MSCs), die Überlebens- und Funktionsfähigkeit von Hepatozyten in der Alginat-Mikroperle erheblich verbessern kann.
Die HELP-Studie ist eine Phase-1/2-Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie zur Infusion von HMB002 (eine optimale Kombination aus Hepatozyten und mesenchymalen Stromazellen, die in Peptid-Alginat-Mikroperlen zusammengefügt sind) bei pädiatrischen Patienten mit akutem Leberversagen. Diese neuartige Zelltherapie kann als Brückenbehandlung zur Lebertransplantation dienen oder zur Regeneration der nativen Leber führen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine Open-Label-Single-Center-Studie, die zuerst in der Männerstudie durchgeführt wird. Die Studie wird unter Verwendung des zweistufigen Designs von Simon durchgeführt. In Phase 1 der Studie werden neun Patienten rekrutiert. Sobald 9 Patienten ihren 24-wöchigen Besuch abgeschlossen haben, wird die Studie wegen Vergeblichkeit abgebrochen, wenn nur 2 oder weniger Patienten mit der nativen Leber überlebt haben. Andernfalls geht die Studie in Phase 2 der Rekrutierung über, wo weitere 8 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Insgesamt werden 17 Patienten in die Studie aufgenommen (am Ende der Stufen 1 und 2). Am Ende der zweiten Phase sollten 7 oder mehr der 17 eingeschlossenen Patienten 24 Wochen nach der HMB002-Behandlung mit der nativen Leber überlebt haben, um die Wirksamkeit dieser neuartigen Hepatozytentransplantation nachzuweisen, die eine größere randomisierte kontrollierte Studie unterstützen würde.
Nach der unterschriebenen Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten werden die folgenden Screening-Tests und -Verfahren durchgeführt, um sicherzustellen, dass der Patient zur Teilnahme an der Studie berechtigt ist (einige davon können Teil der Routineversorgung sein).
- Medizin- und Arzneimittelgeschichte
- Körperliche Untersuchung
- Überwachung von Größe und Gewicht
- Vitalzeichen (Körpertemperatur, Blutdruck, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung)
- Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
- Klinische Bluttests und zusätzliches Forschungsblut
- Erfassung neurologischer Parameter
- Ultraschall des Bauches
- Lebensqualität – Eltern- und ggf. Patientenfragebögen (optional)
Eingeschriebene Teilnehmer werden vor der Infusion auf der pädiatrischen Intensivstation (HDU) oder der pädiatrischen Intensivstation (PICU) untersucht und überwacht. Kinder mit akutem Leberversagen benötigen in der Regel ohnehin dieses Maß an Überwachung. Das Kind kann im Rahmen der Routineversorgung intubiert und beatmet werden. Dies beinhaltet die Beatmung mit einer Maschine, um Luft in die und aus der Lunge zu bewegen. Wenn innerhalb von 12 Stunden nach der geplanten Studienbehandlung eine geeignete Spenderleber verfügbar wird, erhält der Patient eine Lebertransplantation.
Nach erfolgreichen Kontrollen vor der Infusion wird die Kügelchen enthaltende Lösung manuell in die Peritonealhöhle infundiert, üblicherweise mit einer 50-ml-Spritze, als einzelne Infusion oder mehrere Infusionen, um mehr als 25 Millionen Hepatozyten pro Kilogramm Körpergewicht zu erreichen. Die HMB002-Infusion wird unter Ultraschallkontrolle durchgeführt.
Die Teilnehmer werden vor und mindestens 24 Stunden nach der Infusion auf der PICU/HDU kontinuierlich überwacht. Einige der unten beschriebenen Tests entsprechen dem HDU- und PICU-Pflegestandard. Sobald der klinische Zustand dies zulässt und 24 Stunden nach der Infusion, kann das Kind auf die pädiatrische Station verlegt werden.
- Körperliche und neurologische Untersuchung
- Der intraabdominale Druck wird, wenn möglich, in regelmäßigen Abständen sowohl vor als auch nach der Infusion mit einem Blasenkatheter gemessen.
- Regelmäßige Überprüfung der IMP-Infusionsstelle
- regelmäßige Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Blutdruck, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung) • Klinische Blutuntersuchungen in regelmäßigen Abständen sowohl vor als auch nach der Infusion.
- Zusätzliches Forschungsblut
- Aufzeichnung der Beatmungseinstellungen und zusätzlicher unterstützender Therapien im Rahmen der Standardbehandlung • Ultraschall des Abdomens
- Aufzeichnung von Nebenwirkungen
- Aufzeichnung von Medikamentenänderungen
Die Teilnehmer werden noch stationär bis Tag 7 täglich untersucht und dann in den Wochen 2, 4, 8, 12, 16, 24 und 52 nachuntersucht. Die Teilnehmer werden nach einer Leber-Organ-Transplantation oder nach Genesung ihrer nativen Leber entlassen. Daher werden einige der Nachsorgeuntersuchungen in den Ambulanzen des King's College Hospital durchgeführt. Die Patienten werden bei jedem Nachsorgebesuch einigen oder allen der nachstehenden Untersuchungen unterzogen. Einige dieser Besuche werden Teil der routinemäßigen Standardversorgung sein.
- Körperliche und neurologische Untersuchung
- Überwachung von Größe und Gewicht,
- Überwachung der Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Blutdruck, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung)
- Klinische Blutuntersuchungen und zusätzliches Blut für Forschungszwecke (bei einigen Besuchen; optional)
- Aufzeichnung der Höhe der Einstellungen des Beatmungsgeräts und der unterstützenden Behandlung, wie sie bei der Routineversorgung durchgeführt werden.
- Aufzeichnung von Nebenwirkungen
- Aufzeichnung von Medikamentenänderungen
- Eltern- und gegebenenfalls Patientenfragebögen beim letzten Besuch (optionale Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten).
- Ultraschall des Abdomens zu festgelegten Zeitpunkten im Protokoll.
Mikroperlen werden idealerweise innerhalb von 4 Wochen nach der Infusion entfernt. Dies erfolgt zum Zeitpunkt der Lebertransplantation oder nach Wiederherstellung der nativen Leber vor der Entlassung (unter Verwendung der Laparoskopie, einer kleinen Schlüssellochoperation des Abdomens).
Die Teilnehmer werden auch für weitere 9 Jahre nach der HMB0002-Infusion zur Überwachung der Langzeitsicherheit nachbeobachtet. Diese ist an der Routineversorgung ausgerichtet und wird mindestens einmal jährlich durchgeführt, kann jedoch je nach klinischem Zustand des Kindes oder Jugendlichen häufiger erfolgen. Klinische Blutuntersuchungen und Abdomen-Ultraschalldaten werden jährlich während der langfristigen Nachbeobachtungsphase (Jahre 2 bis 5 gemäß Routineversorgung) erhoben. SUE (mit Ausnahmen) werden für die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums erfasst, wie im Studienprotokoll beschrieben.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Anil Dhawan, Professor
- Telefonnummer: 0203 2994408
- E-Mail: anil.dhawan@kcl.ac.uk
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Barath Jagadisan, Dr
- E-Mail: barath.jagadisan@nhs.net
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Säugling oder Kind (männlich oder weiblich) unter 16 Jahren bei der Einstellung.
- Schriftliche Einverständniserklärung eines Elternteils / Erziehungsberechtigten
- Vorhandensein von ALF, definiert als eine multisystemische Erkrankung, bei der eine schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion mit oder ohne Enzephalopathie in Verbindung mit einer hepatozellulären Nekrose auftritt, die sich als synthetisches Leberversagen bei einem Kind ohne erkennbare zugrunde liegende chronische Lebererkrankung widerspiegelt. Kinder müssen einer der ALF-Kategorien entsprechen, wie in Anhang 1b (Studienprotokoll) beschrieben;
- Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan einzuhalten.
Ausschlusskriterien:
- Schwerer Aszites, der zu hohem intraabdominalen Druck und/oder Beeinträchtigung der Atmung führt;
- vermutete oder nachgewiesene intraabdominelle Sepsis;
- Klinischer Zustand zu instabil, um das Verfahren ohne Kompromisse zu tolerieren;
- nachgewiesene vorbestehende Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Alginat in der Anamnese;
- Anamnestisch nachgewiesene vorbestehende Allergie gegen Gentamicin;
- Intraperitoneale oder intraabdominelle Malignität;
- Verwachsungen oder Fisteln an der vorderen Bauchwand;
- Kinder, die mehr als 33 kg wiegen
- Schwangere oder stillende Patientinnen (positiver Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening).
Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder für 52 Wochen nach der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten.
*Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die Menarche erlitten haben und nicht chirurgisch (z. B. durch Eileiterverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie) oder postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr seit der letzten regulären Menstruation) sterilisiert wurden.
** Hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung sind solche mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung. Hochwirksame Verhütungsmethoden laut HMA/CTFG-Arbeitsgruppe sind kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung, das Präparat kann oral, intravaginal oder transdermal sein; nur Progesteron enthaltende hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Ovulationshemmung, die oral, injizierbar oder implantierbar sein kann; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz für 52 Wochen nach der Studienbehandlung;
*** Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten ab dem Datum der Einwilligung bis zum Besuch in Woche 52 nach der Studienbehandlung definiert ist. Die Zuverlässigkeit dieser Methode sollte in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.
- Männliche Patienten, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode (Kondom, Vasektomie, sexuelle Abstinenz) für 52 Wochen nach der Studienbehandlung anzuwenden, wenn sie sexuelle Aktivitäten mit einer Frau im gebärfähigen Alter ausüben;
- Teilnahme an gleichzeitiger therapeutischer Studie für ALF;
- bevorstehende Lebertransplantation innerhalb von 12 Stunden nach der Infusion erwartet;
- Totale Hepatektomie;
- Abhängig von extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO);
- Vorherige Lebertransplantation
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: HMB002
Alle Patienten erhalten eine HMB002-Infusion in die Bauchhöhle.
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Die Mikrokügelchen enthaltende Lösung wird unter Ultraschallkontrolle manuell in die Bauchhöhle infundiert, normalerweise mit einer 50-ml-Spritze, als einzelne Infusion oder mehrere Infusionen, um mehr als 25 Millionen Hepatozyten pro Kilogramm Körpergewicht zu erreichen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Sicherheit: Mittelschwere bis schwere (einschließlich lebensbedrohliche und tödliche) unerwünschte Ereignisse aufgrund des Produkts in den ersten 52 Wochen nach dem Eingriff
Zeitfenster: Baseline bis 52 Wochen
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Wie oben
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Baseline bis 52 Wochen
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Verträglichkeit: beurteilt anhand des Anteils der eingeleiteten Infusion, bei dem >80 % der Infusion vom Patienten erhalten werden.
Zeitfenster: 1 Tag
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Verträglichkeit: bewertet anhand des Anteils der eingeleiteten Infusion, definiert durch >80 % der IMP-Infusion, die der Patient am Tag 0 erhält.
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1 Tag
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Biologische Aktivität: Überleben mit nativer Leber 24 Wochen nach der Behandlung.
Zeitfenster: Ausgangswert bis 24 Wochen
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Wie oben
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Ausgangswert bis 24 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Veränderung der Blutmarkerwerte, einschließlich hämatologischer, biochemischer und Gerinnungs-Ausgangswerte bis 52 Wochen nach der Behandlung.
Zeitfenster: Baseline bis 52 Wochen
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Veränderung des Vollblutbildes und der Differenzialwerte, INR, APTT, Fibrinogen, Serumspiegel von ALT, AST, Kreatinkinase, Gesamtbilirubin, konjugiertes Bilirubin, alkalische Phosphatase, Albumin, Gesamtprotein, Serumharnstoff, Serumspiegel von Natrium, Kalium, Chlorid, Harnstoff, Kreatinin und Plasma-Ammoniak – vom Ausgangswert bis 52 Wochen nach der Behandlung.
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Baseline bis 52 Wochen
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Veränderung der Lebensqualitätsmessungen von der Baseline bis Woche 52
Zeitfenster: Baseline und 52 Wochen
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PedsQLTM-Fragebögen zur Lebensqualitätsinventur für Eltern und Kind werden beim Screening und bei den Besuchen in Woche 52 ausgefüllt.
PedsQL – Elternbericht für Kleinkinder, PedsQL – Elternbericht für Kleinkinder (2–4 Jahre), PedsQL – Elternbericht für Kleinkinder (5–7 Jahre), PedsQL – Kleinkindbericht (5–7 Jahre), PedsQL – Elternbericht für Kinder (8–12 Jahre), PedsQL – Kinderbericht (8–12 Jahre), PedsQL – Elternbericht für Teenager (13–18 Jahre), PedsQL – Teenagerbericht (13–18 Jahre).
Die Punkte werden gemäß den Anweisungen auf https://www.pedsql.org/score.html bewertet
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Baseline und 52 Wochen
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Patientenüberleben mit nativer Leber 52 Wochen nach der Behandlung
Zeitfenster: Baseline bis 52 Wochen
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Wie oben
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Baseline bis 52 Wochen
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Patientenüberleben mit transplantierter oder nativer Leber 24 und 52 Wochen nach der Behandlung.
Zeitfenster: Baseline bis 24 Wochen und dann 52 Wochen
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Wie oben
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Baseline bis 24 Wochen und dann 52 Wochen
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Um die Verhältnisse spezifischer SNP-Kombinationen in Proteinen zwischen Patienten- und Spenderzellen durch gezielte Massenspektrometrie zu vergleichen, um die vom Patienten und Empfänger stammenden Proteine zu unterscheiden
Zeitfenster: Baseline bis 52 Wochen
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Wie oben
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Baseline bis 52 Wochen
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Analyse der Lebensfähigkeit unter Verwendung fluoreszierender Farbstoffe und der Funktion durch die Messung des Albumins von Hepatozyten in Mikroperlen, die aus der intraperitonealen Höhle entweder bei der Laparoskopie oder Transplantation für den Phänotyp ex vivo gewonnen werden.
Zeitfenster: Jederzeit innerhalb von 52 Wochen nach der Infusion des Prüfpräparats
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Bewertung der Hepatozyten in Mikroperlen auf Lebensfähigkeit bei der Verwendung von fluoreszierenden Farbstoffen und Zellfunktion durch die Messung von Albumin
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Jederzeit innerhalb von 52 Wochen nach der Infusion des Prüfpräparats
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Anil Dhawan, Professor, King's College Hospital NHS Trust
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (ERWARTET)
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- 3571
- 2019-000316-29 (EUDRACT_NUMBER)
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Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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