Microesferas de hepatocitos para insuficiencia hepática aguda (HELP)
Hepatocitos coencapsulados con células estromales mesenquimales en microesferas de alginato para el tratamiento de insuficiencia hepática aguda en pacientes pediátricos (HELP)
La insuficiencia hepática aguda en niños se asocia con una alta mortalidad sin trasplante hepático. Además, la escasez de órganos de donantes dificulta la prestación de este tratamiento a todos los pacientes potenciales. El trasplante de hígado salva vidas, pero conlleva el riesgo de una cirugía mayor y complicaciones por los medicamentos antirrechazo de por vida para suprimir el sistema inmunitario. Si se supera la crisis inmediata que sigue a la insuficiencia hepática aguda, el inmenso potencial regenerativo del hígado significa que el propio hígado del paciente puede "volver a crecer". Este período es muy sensible al tiempo. Desafortunadamente, si no se proporciona la función vital sintética y de desintoxicación del hígado, el paciente a menudo morirá antes de que el hígado pueda volver a crecer.
El trasplante de células hepáticas (hepatocitos) puede proporcionar este "puente" con ventajas considerables sobre el trasplante de órganos completos. En primer lugar, los hepatocitos se derivan de hígados de donantes que, por lo demás, no son adecuados para el trasplante. En segundo lugar, a diferencia de los órganos completos, se pueden congelar y almacenar, por lo que actúan como un tratamiento 'listo para usar'. En tercer lugar, la técnica de trasplante de hepatocitos dentro de microesferas recubiertas de alginato (un gel procedente de algas marinas) e infundidas en la cavidad abdominal es mucho menos invasiva que el trasplante de hígado. Finalmente, el alginato protege a las células frente al sistema inmunitario del organismo, evitando la necesidad de fármacos inmunosupresores y los mayores riesgos asociados. Además, el trabajo preclínico en el King's College Hospital ha demostrado que la adición de células de apoyo llamadas células estromales mesenquimales (MSC) puede mejorar significativamente la capacidad de los hepatocitos para sobrevivir y funcionar dentro de la microesfera de alginato.
El ensayo HELP es un estudio de seguridad y tolerabilidad de fase 1/2 de la infusión de HMB002 (una combinación óptima de hepatocitos y células estromales mesenquimales reunidas en microperlas de péptido-alginato) en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática aguda. Esta nueva terapia celular puede actuar como un tratamiento puente para el trasplante de hígado o conducir a la regeneración del hígado nativo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de un solo centro de etiqueta abierta primero en el estudio del hombre. El estudio se llevará a cabo utilizando el diseño de dos etapas de Simon. Nueve pacientes serán reclutados durante la etapa 1 del estudio. Una vez que 9 pacientes hayan completado su visita de 24 semanas, el estudio se detendrá por futilidad si solo 2 o menos pacientes han sobrevivido con el hígado nativo. De lo contrario, el estudio avanzará a la Etapa 2 de reclutamiento, donde el ensayo continuará inscribiendo a otros 8 pacientes. Se reclutará un total de 17 pacientes en el estudio (al final de las etapas 1 y 2). Al final de la segunda etapa, 7 o más pacientes de los 17 inscritos deberían haber sobrevivido con el hígado nativo a las 24 semanas posteriores al tratamiento con HMB002, para mostrar evidencia de la eficacia de este nuevo trasplante de hepatocitos que respaldaría un ensayo controlado aleatorio más grande.
Luego del consentimiento informado firmado por el padre/tutor legal, se llevarán a cabo las siguientes pruebas y procedimientos de detección para garantizar que el paciente sea elegible para participar en el estudio (algunos de estos pueden ser parte de la atención de rutina).
- Historial médico y de medicamentos
- Examen físico
- Monitoreo de altura y peso
- Signos vitales (temperatura corporal, presión arterial, frecuencia del pulso y saturación de oxígeno)
- Prueba de embarazo en orina o suero en mujeres en edad fértil
- Análisis de sangre clínicos y sangres de investigación adicionales
- Registro de parámetros neurológicos
- Ultrasonido del abdomen
- Calidad de vida: cuestionarios para padres y, cuando corresponda, para pacientes (opcional)
Los participantes inscritos tendrán controles previos a la infusión y seguimiento en la unidad de alta dependencia pediátrica (HDU) o en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP). Los niños con insuficiencia hepática aguda generalmente requieren este grado de seguimiento en cualquier caso. El niño puede ser intubado y ventilado como parte de la atención de rutina. Esto involucra la ventilación usando una máquina para ayudar a mover el aire dentro y fuera de los pulmones. Si un hígado de donante adecuado está disponible dentro de las 12 horas posteriores al tratamiento del estudio planificado, el paciente recibirá un trasplante de hígado.
Después de las comprobaciones previas a la infusión satisfactorias, la solución que contiene perlas se infundirá manualmente en la cavidad peritoneal, normalmente con una jeringa de 50 ml, como una infusión única o varias infusiones, para lograr más de 25 millones de hepatocitos por kilogramo de peso corporal. La infusión de HMB002 se realizará bajo guía ecográfica.
Los participantes serán monitoreados continuamente antes y durante al menos 24 horas después de la infusión en PICU/HDU. Algunas de estas pruebas descritas a continuación serán según el estándar de atención de HDU y PICU. Una vez que la condición clínica lo permita y después de 24 horas de la infusión, el niño puede ser bajado a las salas de pediatría.
- Exploración física y neurológica
- La presión intraabdominal se medirá utilizando un catéter urinario siempre que sea posible, a intervalos regulares tanto antes como después de la infusión.
- Revisión regular del sitio de infusión de IMP
- Signos vitales regulares (temperatura corporal, presión arterial, frecuencia del pulso y saturación de oxígeno) • Sangre clínica a intervalos regulares tanto antes como después de la infusión.
- Sangre de investigación adicional
- Registro de la configuración del ventilador y terapia de apoyo adicional proporcionada como parte de la atención estándar • Ultrasonido del abdomen
- Registro de efectos secundarios.
- Registro de cambio de medicamentos
Los participantes se someterán a un examen diario hasta el día 7 mientras aún estén hospitalizados, y luego se les hará un seguimiento en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 52. Los participantes serán dados de alta después de un trasplante de órgano hepático o tras la recuperación de su hígado nativo. Por lo tanto, algunas de las visitas de seguimiento se realizarán en las clínicas ambulatorias del King's College Hospital. Los pacientes tendrán algunas o todas las evaluaciones a continuación en cada visita de seguimiento. Algunas de estas visitas serán parte de la atención de rutina estándar.
- Exploración física y neurológica
- Monitoreo de altura y peso,
- Monitoreo de signos vitales (temperatura corporal, presión arterial, frecuencia del pulso y saturación de oxígeno)
- Exámenes clínicos de sangre y sangre adicional para investigación (en algunas visitas; opcional)
- Registro del nivel de configuración del ventilador y tratamiento de apoyo como se proporciona con la atención de rutina.
- Registro de efectos secundarios.
- Registro de cambios en la Medicación
- Cuestionarios de los padres y, cuando corresponda, del paciente en la visita final (consentimiento opcional de los padres/tutor legal)
- Ultrasonido del abdomen en puntos de tiempo especificados en el protocolo.
Idealmente, las microesferas se eliminarán dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión. Esto se hará en el momento del trasplante de hígado o después de la recuperación del hígado nativo antes del alta (mediante laparoscopia, una pequeña cirugía mínimamente invasiva del abdomen).
También se realizará un seguimiento de los participantes durante otros 9 años después de la infusión de HMB0002 para controlar la seguridad a largo plazo. Esto se alineará con la atención de rutina y se realizará anualmente como mínimo, pero puede ser más frecuente según la condición clínica del niño o joven. Los análisis de sangre clínicos y los datos de la ecografía abdominal se recopilarán anualmente durante el período de seguimiento a largo plazo (años 2 a 5 según la atención de rutina). Se recopilarán SAE (con excepciones) durante el período de seguimiento como se describe en el protocolo del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Anil Dhawan, Professor
- Número de teléfono: 0203 2994408
- Correo electrónico: anil.dhawan@kcl.ac.uk
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Barath Jagadisan, Dr
- Correo electrónico: barath.jagadisan@nhs.net
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Bebé o niño (hombre o mujer) menor de 16 años en el momento del reclutamiento.
- Consentimiento informado por escrito obtenido de un padre/tutor legal
- Presencia de ALF definida como un trastorno multisistémico en el que se produce un deterioro grave de la función hepática con o sin encefalopatía en asociación con necrosis hepatocelular reflejada como insuficiencia hepática sintética en un niño sin enfermedad hepática crónica subyacente reconocida. Los niños deben encajar en una de las categorías ALF como se describe en el Apéndice 1b (protocolo de estudio);
- Dispuesto y capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio.
Criterio de exclusión:
- Ascitis severa que causa presión intraabdominal alta y/o compromiso respiratorio;
- Sepsis intraabdominal sospechada o comprobada;
- Condición clínica demasiado inestable para tolerar el procedimiento sin compromiso;
- Alergia o intolerancia preexistente comprobada al alginato en el historial médico;
- Alergia preexistente comprobada a la gentamicina en el historial médico;
- Neoplasia maligna intraperitoneal o intraabdominal;
- Adherencias o fístulas a la pared abdominal anterior;
- Niños que pesan más de 33 kg.
- Pacientes embarazadas o lactantes (prueba de embarazo positiva para mujeres en edad fértil en la selección).
Pacientes de sexo femenino en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos para evitar el embarazo o que se abstengan de la actividad heterosexual durante las 52 semanas posteriores al tratamiento.
*Las mujeres en edad fértil son mujeres que han experimentado la menarquia y no están esterilizadas quirúrgicamente (por ejemplo, por oclusión de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral) o posmenopáusicas (definidas como al menos 1 año desde el último período menstrual regular).
** Los métodos de control de la natalidad altamente efectivos son aquellos con una tasa de falla de < 1% por año cuando se emplean de manera consistente y correcta. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos según el grupo de trabajo HMA / CTFG son anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) asociados con la inhibición de la ovulación, la preparación puede ser oral, intravaginal o transdérmica; anticonceptivos hormonales solo de progesterona asociados con la inhibición de la ovulación que pueden ser orales, inyectables o implantables; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; abstinencia sexual durante 52 semanas después del tratamiento del estudio;
*** La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de actividad heterosexual desde la fecha del consentimiento hasta la semana 52 de visita posterior al tratamiento del estudio. La fiabilidad de este método debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante.
- Pacientes varones que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz (preservativo, vasectomía, abstinencia sexual) durante las 52 semanas posteriores al tratamiento del estudio, cuando participen en actividades sexuales con una mujer en edad fértil;
- Participación en ensayo terapéutico concurrente para ALF;
- Se espera trasplante de hígado inminente dentro de las 12 horas posteriores a la infusión;
- hepatectomía total;
- Dependiente de Oxigenación por Membrana Extracorpórea (ECMO);
- Trasplante hepático previo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: HMB002
Todos los pacientes recibirán una infusión de HMB002 en la cavidad peritoneal.
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La solución que contiene microesferas se infundirá manualmente en la cavidad peritoneal bajo guía ecográfica, generalmente con una jeringa de 50 ml, como una infusión única o varias infusiones, para lograr más de 25 millones de hepatocitos por kilogramo de peso corporal.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad: ocurrencias de eventos adversos moderados a graves (incluidos los que amenazan la vida y la muerte) debido al producto en las primeras 52 semanas posteriores al procedimiento
Periodo de tiempo: Línea de base a 52 semanas
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Como anteriormente
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Línea de base a 52 semanas
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Tolerabilidad: evaluada por la proporción de infusión iniciada donde el paciente recibe >80% de la infusión.
Periodo de tiempo: 1 día
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Tolerabilidad: evaluada por la proporción de infusión iniciada definida por >80 % de la infusión IMP que recibe el paciente el día 0.
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1 día
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Actividad biológica: Supervivencia con hígado nativo a las 24 semanas post tratamiento.
Periodo de tiempo: línea de base a 24 semanas
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Como anteriormente
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línea de base a 24 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los niveles de marcadores sanguíneos, incluidos los valores basales hematológicos, bioquímicos y de coagulación a las 52 semanas posteriores al tratamiento.
Periodo de tiempo: Línea de base a 52 semanas
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Cambio en el hemograma completo y diferenciales, INR, APTT, fibrinógeno, niveles séricos de ALT, AST, creatina quinasa, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, albúmina, proteína total, urea sérica, niveles séricos de sodio, potasio, cloruro, urea, creatinina y amoníaco en plasma: desde el inicio hasta 52 semanas después del tratamiento.
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Línea de base a 52 semanas
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Cambio en las medidas de calidad de vida desde el inicio hasta la semana 52
Periodo de tiempo: Línea de base y 52 semanas
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Los cuestionarios del Inventario de Calidad de Vida PedsQLTM para padres e hijos se completarán en la selección y en las visitas de la semana 52.
PedsQL - Informe para padres para bebés, PedsQL - Informe para padres para niños pequeños (de 2 a 4 años), PedsQL - Informe para padres para niños pequeños (de 5 a 7 años), PedsQL - Informe para niños pequeños (de 5 a 7 años), PedsQL - Informe para padres para niños (de 8 a 12 años), PedsQL - Informe de niños (de 8 a 12 años), PedsQL - Informe de padres para adolescentes (de 13 a 18 años), PedsQL - Informe de adolescentes (de 13 a 18 años).
Los elementos se calificarán según las instrucciones en https://www.pedsql.org/score.html
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Línea de base y 52 semanas
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Supervivencia del paciente con hígado nativo a las 52 semanas post tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base a 52 semanas
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Como anteriormente
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Línea de base a 52 semanas
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Supervivencia de pacientes con hígado trasplantado o nativo a las 24 y 52 semanas post tratamiento.
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas y luego 52 semanas
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Como anteriormente
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Línea de base a 24 semanas y luego 52 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Comparar las proporciones de combinaciones específicas de SNP en proteínas entre células de pacientes y donantes mediante espectrometría de masas dirigida para distinguir las proteínas derivadas del paciente y del receptor
Periodo de tiempo: Línea de base a 52 semanas
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Como anteriormente
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Línea de base a 52 semanas
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Analizar la viabilidad mediante tinciones fluorescentes y la función a través de la medición de la albúmina de los hepatocitos en microesferas que se extraen de la cavidad intraperitoneal ya sea en laparoscopia o trasplante para el fenotipo ex vivo.
Periodo de tiempo: En cualquier momento dentro del período de 52 semanas después de la infusión del producto medicinal en investigación
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Evaluar los hepatocitos en microesferas para determinar la viabilidad del uso de tinciones fluorescentes y la función celular a través de la medición de la albúmina.
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En cualquier momento dentro del período de 52 semanas después de la infusión del producto medicinal en investigación
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anil Dhawan, Professor, King's College Hospital NHS Trust
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ANTICIPADO)
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 3571
- 2019-000316-29 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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