Mikrokulki hepatocytów na ostrą niewydolność wątroby (HELP)
Hepatocyty kapsułkowane razem z mezenchymalnymi komórkami zrębowymi w alginianowych mikrokulkach do leczenia ostrej niewydolności wątroby u dzieci (POMOC)
Ostra niewydolność wątroby u dzieci wiąże się z wysoką śmiertelnością bez przeszczepu wątroby. Ponadto niedobór narządów dawców utrudnia zapewnienie tego leczenia każdemu potencjalnemu pacjentowi. Przeszczep wątroby ratuje życie, ale niesie ze sobą ryzyko poważnej operacji i powikłań związanych z trwającymi całe życie lekami hamującymi układ odpornościowy. Ogromny potencjał regeneracyjny wątroby, w połączeniu z natychmiastowym kryzysem następującym po ostrej niewydolności wątroby, oznacza, że wątroba pacjenta może „odrosnąć”. Ten okres jest bardzo wrażliwy na czas. Niestety, jeśli wątroba nie spełnia ważnych funkcji syntezy i detoksykacji, pacjent często umiera, zanim wątroba będzie mogła odrosnąć.
Przeszczep komórek wątroby (hepatocytów) może zapewnić temu „pomostowi” znaczną przewagę nad przeszczepem całych narządów. Po pierwsze, hepatocyty pochodzą z wątroby dawcy, która w inny sposób nie nadaje się do przeszczepu. Po drugie, w przeciwieństwie do całych narządów, mogą być zamrażane i przechowywane, dzięki czemu działają jako leczenie „z półki”. Po trzecie, technika przeszczepiania hepatocytów w mikrokulki pokryte alginianem (żelem pochodzącym z wodorostów) i wprowadzane do jamy brzusznej jest znacznie mniej inwazyjna niż przeszczep wątroby. Wreszcie, alginian chroni komórki przed układem odpornościowym organizmu, unikając konieczności stosowania leków immunosupresyjnych i związanych z tym poważnych zagrożeń. Co więcej, prace przedkliniczne w King's College Hospital wykazały, że dodanie komórek podporowych zwanych mezenchymalnymi komórkami zrębowymi (MSC) może znacznie poprawić zdolność hepatocytów do przeżycia i funkcjonowania w mikrokulce alginianu.
Badanie HELP jest badaniem fazy 1/2 bezpieczeństwa i tolerancji infuzji HMB002 (optymalna kombinacja hepatocytów i mezenchymalnych komórek zrębowych połączonych w mikrogranulki peptydowo-alginianowe) u pacjentów pediatrycznych z ostrą niewydolnością wątroby. Ta nowa terapia komórkowa może działać jako leczenie pomostowe do przeszczepu wątroby lub prowadzić do regeneracji natywnej wątroby.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Jest to badanie otwarte, prowadzone w jednym ośrodku, najpierw na ludziach. Badanie zostanie przeprowadzone z wykorzystaniem dwuetapowego projektu Simona. Dziewięciu pacjentów zostanie zrekrutowanych podczas pierwszego etapu badania. Gdy 9 pacjentów zakończy swoją 24-tygodniową wizytę, badanie zostanie przerwane z powodu daremności, jeśli tylko 2 lub mniej pacjentów przeżyło z natywną wątrobą. W przeciwnym razie badanie przejdzie do 2. etapu rekrutacji, w ramach którego do badania zostanie włączonych kolejnych 8 pacjentów. Do badania zostanie zrekrutowanych łącznie 17 pacjentów (pod koniec 1. i 2. etapu). Pod koniec drugiego etapu 7 lub więcej pacjentów z 17 włączonych do badania powinno przeżyć z natywną wątrobą 24 tygodnie po leczeniu HMB002, aby wykazać skuteczność tego nowego przeszczepu hepatocytów, który poparłby większą randomizowaną próbę kontrolną.
Po podpisaniu świadomej zgody rodzica/opiekuna prawnego zostaną przeprowadzone następujące badania przesiewowe i procedury, aby upewnić się, że pacjent kwalifikuje się do udziału w badaniu (niektóre z nich mogą być częścią rutynowej opieki).
- Historia medycyny i leków
- Badanie lekarskie
- Monitorowanie wzrostu i wagi
- Oznaki życiowe (temperatura ciała, ciśnienie krwi, tętno i nasycenie tlenem)
- Test ciążowy z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym
- Kliniczne badania krwi i dodatkowe badania krwi
- Rejestracja parametrów neurologicznych
- USG jamy brzusznej
- Jakość życia — kwestionariusze dla rodziców i, w stosownych przypadkach, dla pacjentów (opcjonalnie)
Zarejestrowani uczestnicy zostaną poddani kontrolom i monitorowaniu przed infuzją na oddziale pediatrycznym o wysokim stopniu niesamodzielności (HDU) lub na oddziale intensywnej opieki pediatrycznej (PICU). Dzieci z ostrą niewydolnością wątroby na ogół wymagają tego stopnia monitorowania w każdym przypadku. Dziecko może być intubowane i wentylowane w ramach rutynowej opieki. Obejmuje to wentylację za pomocą maszyny, która pomaga w przemieszczaniu powietrza do i z płuc. Jeśli odpowiednia wątroba dawcy będzie dostępna w ciągu 12 godzin od planowanego leczenia w ramach badania, pacjent zostanie poddany przeszczepowi wątroby.
Po pomyślnym sprawdzeniu przed infuzją, roztwór zawierający perełki zostanie podany ręcznie do jamy otrzewnej, zwykle za pomocą strzykawki o pojemności 50 ml, jako pojedyncza infuzja lub kilka infuzji, aby uzyskać ponad 25 milionów hepatocytów na kilogram masy ciała. Infuzja HMB002 zostanie przeprowadzona pod kontrolą USG.
Uczestnicy będą stale monitorowani przed infuzją i przez co najmniej 24 godziny po infuzji na OIOM/HDU. Niektóre z tych testów opisanych poniżej będą zgodne ze standardami opieki HDU i PICU. Gdy stan kliniczny na to pozwoli i po 24 godzinach od wlewu, dziecko może zostać przeniesione na oddział pediatryczny.
- Badanie fizykalne i neurologiczne
- W miarę możliwości ciśnienie wewnątrzbrzuszne będzie mierzone za pomocą cewnika moczowego, w regularnych odstępach czasu zarówno przed, jak i po infuzji.
- Regularna kontrola miejsca infuzji IMP
- regularne parametry życiowe (temperatura ciała, ciśnienie krwi, częstość tętna i nasycenie tlenem) • Kliniczne badania krwi w regularnych odstępach czasu zarówno przed, jak i po infuzji.
- Dodatkowe krwi badawcze
- Rejestracja ustawień respiratora i dodatkowa terapia wspomagająca prowadzona w ramach standardowej opieki • USG jamy brzusznej
- Rejestrowanie skutków ubocznych
- Rejestrowanie zmian w lekach
Uczestnicy będą poddawani codziennym badaniom do 7. dnia pobytu w szpitalu, a następnie będą obserwowani w tygodniach 2, 4, 8, 12, 16, 24 i 52. Uczestnicy zostaną wypisani ze szpitala po przeszczepie narządu wątroby lub po odzyskaniu natywnej wątroby. Dlatego niektóre z wizyt kontrolnych odbędą się w przychodniach King's College Hospital. Pacjenci będą mieli niektóre lub wszystkie z poniższych ocen podczas każdej wizyty kontrolnej. Niektóre z tych wizyt będą częścią standardowej rutynowej opieki.
- Badanie fizykalne i neurologiczne
- Monitorowanie wzrostu i wagi,
- Monitorowanie parametrów życiowych (temperatura ciała, ciśnienie krwi, tętno i nasycenie tlenem)
- Kliniczne badania krwi i dodatkowe próbki krwi do badań (przy niektórych wizytach; opcjonalnie)
- Rejestrowanie poziomu ustawień respiratora i leczenia podtrzymującego zgodnie z rutynową opieką.
- Rejestrowanie skutków ubocznych
- Rejestrowanie zmian w lekach
- Kwestionariusze dla rodziców i, w stosownych przypadkach, dla pacjentów podczas wizyty końcowej (nieobowiązkowa zgoda rodziców/opiekunów prawnych
- USG jamy brzusznej w określonych punktach czasowych protokołu.
Idealnie mikrokulki zostaną usunięte w ciągu 4 tygodni od infuzji. Zostanie to zrobione w czasie przeszczepu wątroby lub po odzyskaniu natywnej wątroby przed wypisem (za pomocą laparoskopii, chirurgii jamy brzusznej z małą dziurką od klucza).
Uczestnicy będą również obserwowani przez kolejne 9 lat po infuzji HMB0002 w celu monitorowania długoterminowego bezpieczeństwa. Będzie to zgodne z rutynową opieką i będzie przeprowadzane co najmniej raz w roku, ale może być częstsze w zależności od stanu klinicznego dziecka lub młodej osoby. Kliniczne badania krwi i dane z USG jamy brzusznej będą zbierane co roku podczas długoterminowego okresu obserwacji (lata 2 do 5 zgodnie z rutynową opieką). SAE (z wyjątkami) będą zbierane przez okres obserwacji, jak określono w protokole badania.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Anil Dhawan, Professor
- Numer telefonu: 0203 2994408
- E-mail: anil.dhawan@kcl.ac.uk
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Barath Jagadisan, Dr
- E-mail: barath.jagadisan@nhs.net
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Niemowlę lub dziecko (mężczyzna lub kobieta) w wieku poniżej 16 lat w momencie rekrutacji.
- Pisemna świadoma zgoda uzyskana od rodzica/opiekuna prawnego
- Obecność ALF definiowana jest jako zaburzenie wielonarządowe, w którym dochodzi do ciężkiego upośledzenia czynności wątroby z encefalopatią lub bez niej, w połączeniu z martwicą komórek wątrobowych objawiającą się syntetyczną niewydolnością wątroby u dziecka bez rozpoznanej przewlekłej choroby wątroby. Dzieci muszą pasować do jednej z kategorii ALF opisanych w Załączniku 1b (protokół badania);
- Chęć i zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej.
Kryteria wyłączenia:
- Ciężkie wodobrzusze powodujące wysokie ciśnienie w jamie brzusznej i (lub) upośledzenie oddychania;
- Podejrzenie lub potwierdzona sepsa wewnątrzbrzuszna;
- Stan kliniczny zbyt niestabilny, aby tolerować procedurę bez kompromisów;
- Udowodniona istniejąca wcześniej alergia lub nietolerancja na alginian w wywiadzie medycznym;
- Udowodniona wcześniejsza alergia na gentamycynę w historii medycznej;
- Nowotwór śródotrzewnowy lub wewnątrzbrzuszny;
- Zrosty lub przetoki do przedniej ściany jamy brzusznej;
- Dzieci o masie ciała powyżej 33 kg
- Pacjentki w ciąży lub karmiące (pozytywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego).
Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez 52 tygodnie po leczeniu.
*Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (np. przez zamknięcie jajowodów, histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu) ani kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako co najmniej 1 rok od ostatniej regularnej miesiączki).
** Wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń to te, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji wg grupy roboczej HMA/CTFG to złożone (zawierające estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, preparat może być doustny, dopochwowy lub przezskórny; antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji, która może być doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepów; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronna niedrożność jajowodów; partner po wazektomii; abstynencja seksualna przez 52 tygodnie po leczeniu w ramach badania;
*** Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od aktywności heteroseksualnej od daty wyrażenia zgody do 52. tygodnia wizyty po zakończeniu badania. Wiarygodność tej metody należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia uczestnika.
- Pacjenci płci męskiej, którzy nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji (prezerwatywy, wazektomia, abstynencja seksualna) przez 52 tygodnie po leczeniu w ramach badania, podczas aktywności seksualnej z kobietą w wieku rozrodczym;
- Udział w równoległym badaniu terapeutycznym ALF;
- rychłe przeszczepienie wątroby oczekiwane w ciągu 12 godzin od infuzji;
- Całkowita hepatektomia;
- Zależne od pozaustrojowego natlenienia błony (ECMO);
- Przebyty przeszczep wątroby
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: HMB002
Wszyscy pacjenci otrzymają wlew HMB002 do jamy otrzewnej.
|
Roztwór zawierający mikrokulki będzie podawany ręcznie do jamy otrzewnej pod kontrolą USG, zazwyczaj strzykawką o pojemności 50 ml, w postaci pojedynczego wlewu lub kilku wlewów, do uzyskania ponad 25 milionów hepatocytów na kilogram masy ciała.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Bezpieczeństwo: zdarzenia niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (w tym zagrażające życiu i śmierci) związane z produktem w 1. 52. tygodniu po zabiegu
Ramy czasowe: Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
Jak powyżej
|
Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
|
Tolerancja: oceniana na podstawie proporcji rozpoczętej infuzji, przy której pacjent otrzymuje >80% infuzji.
Ramy czasowe: 1 dzień
|
Tolerancja: oceniana na podstawie proporcji rozpoczętej infuzji określonej jako >80% infuzji IMP otrzymanej przez pacjenta w dniu 0.
|
1 dzień
|
|
Aktywność biologiczna: przeżycie z natywną wątrobą po 24 tygodniach od leczenia.
Ramy czasowe: linii podstawowej do 24 tygodni
|
Jak powyżej
|
linii podstawowej do 24 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana poziomów markerów we krwi, w tym wyjściowych parametrów hematologicznych, biochemicznych i krzepnięcia do 52 tygodni po leczeniu.
Ramy czasowe: Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
Zmiany w pełnej morfologii krwi i wynikach różnicowych, INR, APTT, fibrynogen, aktywność AlAT, AspAT, kinaza kreatynowa, bilirubina całkowita, bilirubina związana, fosfataza alkaliczna, albumina, białko całkowite, mocznik w surowicy, stężenie sodu, potasu, chlorków w surowicy, mocznika, kreatyniny i amoniaku w osoczu — od wartości początkowej do 52 tygodni po leczeniu.
|
Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
|
Zmiana miar jakości życia od wartości początkowej do tygodnia 52
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i 52 tygodnie
|
Kwestionariusze Inwentarza Jakości Życia PedsQLTM dla rodziców i dzieci zostaną wypełnione podczas wizyt przesiewowych i wizyt w 52. tygodniu.
PedsQL — Raport rodzica dla niemowląt, PedsQL — Raport rodzica dla małych dzieci (w wieku 2-4 lat), PedsQL — Raport rodzica dla małych dzieci (w wieku 5-7 lat), PedsQL — Raport małego dziecka (w wieku 5-7 lat), PedsQL — Raport rodzica dla dzieci (w wieku 8-12 lat), PedsQL - raport dziecka (w wieku 8-12 lat), PedsQL - raport rodzica dla nastolatków (w wieku 13-18 lat), PedsQL - raport nastolatka (w wieku 13-18 lat).
Elementy zostaną ocenione zgodnie z instrukcjami na stronie https://www.pedsql.org/score.html
|
Wartość wyjściowa i 52 tygodnie
|
|
Przeżycie pacjenta z natywną wątrobą po 52 tygodniach od leczenia
Ramy czasowe: Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
Jak powyżej
|
Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
|
Przeżycie pacjentów z przeszczepioną lub natywną wątrobą po 24 i 52 tygodniach po leczeniu.
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa do 24 tygodnia, a następnie do 52 tygodnia
|
Jak powyżej
|
Wartość wyjściowa do 24 tygodnia, a następnie do 52 tygodnia
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Porównanie stosunków określonych kombinacji SNP w białkach między pacjentami a komórkami dawcy za pomocą ukierunkowanej spektrometrii mas w celu rozróżnienia białek pochodzących od pacjenta i biorcy
Ramy czasowe: Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
Jak powyżej
|
Punkt wyjściowy do 52 tygodni
|
|
Analiza żywotności przy użyciu barwników fluorescencyjnych i funkcji poprzez pomiar albuminy hepatocytów w mikrokulkach, które są pobierane z jamy dootrzewnowej podczas laparoskopii lub przeszczepu pod kątem fenotypu ex vivo.
Ramy czasowe: W dowolnym momencie w okresie 52 tygodni po wlewie badanego produktu leczniczego
|
Ocena hepatocytów w mikrokulkach pod kątem żywotności przy użyciu barwników fluorescencyjnych i funkcji komórek poprzez pomiar albuminy
|
W dowolnym momencie w okresie 52 tygodni po wlewie badanego produktu leczniczego
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Anil Dhawan, Professor, King's College Hospital NHS Trust
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (OCZEKIWANY)
Zakończenie podstawowe (OCZEKIWANY)
Ukończenie studiów (OCZEKIWANY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 3571
- 2019-000316-29 (EUDRACT_NUMBER)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .