Et forsøg med anti-CD4 antistof UB-421 i kombination med optimeret antiretroviral baggrundsterapi hos patienter med multi-drug resistent HIV-1 infektion

• INKLUSIONSKRITERIER:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

• Evne til at give informeret samtykke;
• Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed;
• 18 år eller ældre;
• Har en forventet levetid på >6 måneder (som bedømt af hovedforskeren [PI]);
• HIV-1 seropositiv;
• Har en historie med at være blevet behandlet i mindst 6 måneder med ART;
• Plasma HIV-1 RNA >= 1.000 kopier/ml ved screeningsbesøget;
• Screening af CD4+ T-celletal på > 350 celler/mm3;
• Dokumenteret genotypisk eller fænotypisk resistens over for mindst ét ​​ARV-lægemiddel inden for tre eller flere lægemiddelklasser af ARV-medicin;
• Modtager et stabilt svigtende regime af cART i mindst 8 uger før screening og er villige til at fortsætte det svigtende regime under screeningfasen og op til undersøgelsesdag 21 i behandlingsfasen, ELLER har svigtet et regime inden for 8 uger efter screening, er afbrudt ART og er villige til at holde sig fra ART indtil dag 21 i behandlingsfasen. Patienter, som ikke opnåede eller opretholde fuldstændig suppression af plasmaviræmi, mens de fik fostemsavir, vil ikke få lov til at deltage i undersøgelsen. Patienter, som ikke opnåede eller opretholde fuldstændig suppression af plasmaviræmi, mens de fik ibalizumab-baseret redningsregime, vil få lov til at deltage i denne undersøgelse; dog skal tidligere brug af ibalizumab have afsluttet mindst fem halveringstider (dvs. 21 dage) før den første dosis af UB-421;
• Har viral følsomhed over for mindst ét ​​FDA-godkendt ARV-middel, som bestemt ved genotypisk eller fænotypisk ARV-lægemiddelresistenstest, og et sådant middel kan bruges som en komponent i OBT. Patienter, der i øjeblikket får enfuvirtid, ibalizumab eller maraviroc, vil blive udelukket fra denne undersøgelse, medmindre patienter accepterer at seponere disse lægemidler i mindst fem halveringstider (dvs. henholdsvis 1 dag, 21 dage eller 4 dage), før den første dosis af UB-421. Disse lægemidler vil heller ikke være tilladt som en komponent i OBT;
• Vær villig til at forblive i behandling uden ændringer eller tilføjelser til OBT-kuren, undtagen for toksicitetshåndtering eller ved opfyldelse af kriterier for behandlingssvigt;
• For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af yderst effektiv prævention - som beskrevet i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use (US SPR) - i mindst 1 måned før baseline besøg og aftale om brug en sådan metode under studiedeltagelse og i yderligere 4 uger efter afslutningen af ​​UB-421-administration. For mænd med reproduktionspotentiale, i mindst 1 måned før baselinebesøg og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 4 uger efter afslutningen af ​​UB-421 administration: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partner i den fødedygtige alder; Ikke-reproduktionspotentiale defineres som azoospermi, postmenopausal, kirurgisk sterilisering mindst 6 uger før screening eller en medfødt eller erhvervet tilstand, der definitivt forhindrer undfangelse. Yderligere defineres postmenopausal som mindst 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation i en alder af 50 år eller ældre, og også et højt follikelstimulerende hormonniveau i postmenopausalt område i alderen 45-50 år for deltagere, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonsubstitutionsterapi.

Deltagere med reproduktionspotentiale skal enten praktisere fuldstændig og uafbrudt afholdenhed fra heteroseksuel aktivitet eller bruge to af følgende præventionsmetoder med deres partnere. De 2 metoder skal omfatte en fra hver gruppe, som begge skal være konsekvent brug:

Barrieremetoder:

• Membran med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid).
• Cervikal hætte med sæddræbende middel (kun for ugifte partnere).
• Svampe for prævention (kun for ugifte partnere).
• Kondom til mænd eller kvinder (kan ikke bruges sammen).

Ikke-barriere metoder:

• Intrauterin enhed.

• Hormonel prævention: pille (kun østrogen/progestin eller progestin), hudplaster, vaginal ring, stav implanteret i huden eller subkutan injektion.

  -Laboratorieværdier ved screening af:

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/mm3;
• Hæmoglobin (Hb) >= 10,5 g/dL (han) eller >= 9,5 g/dL (hun);
• Blodplader >= 50.000/mm3;
• Serumalanintransaminase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN);
• Serum AST < 2,5 x ULN;
• Bilirubin (totalt) < 2,5 x ULN (undtagelser: Gilberts sygdom, eller forsøgspersonen får atazanavir, og der er ingen tegn på signifikant leversygdom);
• Estimeret eller en målt glomerulær filtrationshastighed >60 ml/min/1,73 m2 som bestemt af NIH CC-laboratoriet.

EXKLUSIONSKRITERIER:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

• Kronisk hepatitis B, som påvist af en positiv test for HBsAg, eller kronisk hepatitis C virus (HCV) infektion, som påvist af en positiv test for HCV RNA. Forsøgspersoner med en positiv test for HCV-antistof og en negativ test for HCV-RNA er kvalificerede;
• AIDS-definerende trin 3 opportunistiske sygdomme i henhold til Centers for Disease Control and Prevention (CDC) klassifikationssystem for HIV-infektion [11] ved eller inden for 3 måneder efter screening af patienter i vedligeholdelsesbehandling (f.eks. for toxoplasmose eller

kryptokokinfektion kan rekrutteres, forudsat at deres diagnose ikke blev stillet inden for 3 måneder efter screening);

• HIV-immunterapi (herunder bredt neutraliserende HIV-antistoffer) inden for 12 uger før screening;
• Deltagelse i et eller flere eksperimentelle lægemiddelforsøg inden for 4 uger før screeningsbesøget;
• Graviditet eller amning;
• Enhver licenseret eller eksperimentel vaccination (f.eks. hepatitis B, influenza, pneumokokpolysaccharid) modtaget inden for 2 uger før studieindskrivning (dag 0);
• Tidligere brug af UB-421;
• Enhver akut febril sygdom inden for 14 dage før indledende administration af UB-421;
• Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden intervention inden for 28 dage efter screening;
• Enhver aktiv malignitet, der kan kræve systemisk kemoterapi eller strålebehandling;

• Anamnese eller anden klinisk dokumentation for:

  • Betydelig eller ustabil hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, nyligt slagtilfælde eller myokardieinfarkt);
  • Alvorlig sygdom, malignitet, anden immundefekt end HIV eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen;
• Aktivt stof- eller alkoholbrug eller ethvert andet adfærdsmønster, der efter efterforskerens mening ville forstyrre overholdelse af studiekrav;
• Systemisk immunsuppressiv medicin modtaget inden for 3 måneder før tilmelding (undtagelser: [1] kortikosteroid næsespray eller inhalator; [2] topiske kortikosteroider til mild, ukompliceret dermatitis; eller [3] orale/parenterale kortikosteroider administreret til ikke-kroniske

tilstande, der ikke forventes at gentage sig [behandlingens varighed =30 dage før tilmelding]);

- Enhver strålebehandling inden for 4 uger før screening.