En utprøving av anti-CD4-antistoff UB-421 i kombinasjon med optimalisert bakgrunnsantiretroviral terapi hos pasienter med multi-medikamentresistent HIV-1-infeksjon

• INKLUSJONSKRITERIER:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

• Evne til å gi informert samtykke;
• Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet i løpet av studiet;
• 18 år eller eldre;
• Ha en forventet levealder som er >6 måneder (som bedømt av hovedetterforskeren [PI]);
• HIV-1 seropositiv;
• Har en historie med å ha vært behandlet i minst 6 måneder med ART;
• Plasma HIV-1 RNA >= 1000 kopier/ml ved screeningbesøket;
• Screening av CD4+ T-celletall på > 350 celler/mm3;
• Dokumentert genotypisk eller fenotypisk resistens mot minst ett ARV-legemiddel innenfor tre eller flere medikamentklasser av ARV-medisiner;
• Får et stabilt sviktende regime av cART i minst 8 uker før screening og er villig til å fortsette det sviktende regimet under screeningfasen og frem til studiedag 21 i behandlingsfasen, ELLER har sviktet et regime innen 8 uker etter screening, er avbrutt. ART og er villige til å holde seg unna ART til dag 21 i behandlingsfasen. Pasienter som ikke klarte å oppnå eller opprettholde fullstendig undertrykkelse av plasmaviremi mens de fikk fostemsavir, vil ikke få delta i studien. Pasienter som ikke klarte å oppnå eller opprettholde fullstendig undertrykkelse av plasmaviremi mens de fikk ibalizumab-basert redningsregime, vil få lov til å delta i denne studien; tidligere bruk av ibalizumab må imidlertid ha avsluttet minst fem halveringstider (dvs. 21 dager) før den første dosen av UB-421;
• Ha viral sensitivitet for minst ett FDA-godkjent ARV-middel, bestemt ved genotypisk eller fenotypisk ARV-medikamentresistenstesting, og et slikt middel kan brukes som en komponent i OBT. Pasienter som for tiden får enfuvirtid, ibalizumab eller maraviroc vil bli ekskludert fra denne studien, med mindre pasientene samtykker i å seponere disse legemidlene i minst fem halveringstider (dvs. henholdsvis 1 dag, 21 dager eller 4 dager), før den første dosen av UB-421. Disse stoffene vil heller ikke være tillatt som en del av OBT;
• Vær villig til å forbli på behandling uten endringer eller tillegg til OBT-regimet, bortsett fra toksisitetsbehandling eller ved oppfyllelse av kriterier for behandlingssvikt;
• For kvinner med reproduktivt potensial: bruk av svært effektiv prevensjon - som beskrevet i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use (US SPR) - i minst 1 måned før baseline-besøk og avtale om bruk en slik metode under studiedeltakelse og i ytterligere 4 uker etter avsluttet UB-421-administrasjon. For menn med reproduksjonspotensial, i minst 1 måned før baseline-besøk og avtale om å bruke en slik metode under studiedeltakelsen og i ytterligere 4 uker etter slutten av UB-421-administrasjonen: bruk av kondomer eller andre metoder for å sikre effektiv prevensjon med partner av fertil potensial; Ikke-reproduksjonspotensial er definert som azoospermi, postmenopausal, kirurgisk sterilisering minst 6 uker før screening, eller en medfødt eller ervervet tilstand som definitivt forhindrer unnfangelse. Videre er postmenopausal definert som minst 12 påfølgende måneder uten menstruasjon i en alder av 50 år eller eldre, og også et høyt follikkelstimulerende hormonnivå i postmenopausalt område i alderen 45-50 år, for deltakere som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonerstatningsterapi.

Deltakere med reproduksjonspotensial må enten praktisere fullstendig og uavbrutt avholdenhet fra heteroseksuell aktivitet eller bruke to av følgende prevensjonsmetoder med partneren. De to metodene må inkludere en fra hver gruppe, som begge må brukes konsekvent:

Barrieremetoder:

• Diafragma med spermicid (kan ikke brukes sammen med cervical cap/spermicid).
• Livmorhalshette med sæddrepende middel (kun for ugifte partnere).
• Prevensjonssvamp (kun for ugyldige partnere).
• Mann- eller kvinnekondom (kan ikke brukes sammen).

Ikke-barrieremetoder:

• Intrauterin enhet.

• Hormonell prevensjon: pille (kun østrogen/progestin eller progestin), hudplaster, vaginalring, stav implantert i huden eller subkutan injeksjon.

  -Laboratorieverdier ved screening av:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 750/mm3;
• Hemoglobin (Hb) >= 10,5 g/dL (hann) eller >= 9,5 g/dL (hunn);
• Blodplater >= 50 000 /mm3;
• Serumalanintransaminase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN);
• Serum AST < 2,5 x ULN;
• Bilirubin (totalt) < 2,5 x ULN (Unntak: Gilberts sykdom, eller pasienten får atazanavir og det er ingen tegn på signifikant leversykdom);
• Estimert eller en målt glomerulær filtrasjonshastighet >60 ml/min/1,73 m2 som bestemt av NIH CC-laboratoriet.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

• Kronisk hepatitt B, som bevist av en positiv test for HBsAg, eller kronisk hepatitt C-virus (HCV) infeksjon, som bevist av en positiv test for HCV RNA. Personer med en positiv test for HCV-antistoff og en negativ test for HCV-RNA er kvalifisert;
• AIDS-definerende stadium 3 opportunistiske sykdommer i henhold til Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Classification System for HIV-infeksjon [11] ved eller innen 3 måneder etter screening av pasienter på vedlikeholdsbehandling (for eksempel for toksoplasmose eller

kryptokokkinfeksjon kan rekrutteres forutsatt at deres diagnose ikke ble stilt innen 3 måneder etter screening);

• HIV-immunterapi (inkludert bredt nøytraliserende HIV-antistoffer) innen 12 uker før screening;
• Deltakelse i en(e) eksperimentell(e) legemiddelutprøving(er) innen 4 uker før screeningbesøket;
• Graviditet eller amming;
• Enhver lisensiert eller eksperimentell vaksinasjon (f.eks. hepatitt B, influensa, pneumokokkpolysakkarid) mottatt innen 2 uker før studieregistrering (dag 0);
• Tidligere bruk av UB-421;
• Enhver akutt febersykdom innen 14 dager før innledende administrering av UB-421;
• Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller annen intervensjon innen 28 dager etter screening;
• Enhver aktiv malignitet som kan kreve systemisk kjemoterapi eller strålebehandling;

• Historie eller andre kliniske bevis på:

  • Betydelig eller ustabil hjerte- eller cerebrovaskulær sykdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvikt, nylig slag eller hjerteinfarkt);
  • Alvorlig sykdom, malignitet, andre immunsvikt enn HIV, eller en hvilken som helst annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville gjøre forsøkspersonen uegnet for studien;
• Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller ethvert annet atferdsmønster som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene;
• Systemiske immunsuppressive medisiner mottatt innen 3 måneder før registrering (unntak: [1] kortikosteroid nesespray eller inhalator; [2] topikale kortikosteroider for mild, ukomplisert dermatitt; eller [3] orale/parenterale kortikosteroider administrert for ikke-kroniske

tilstander som ikke forventes å gjenta seg [behandlingens varighet =30 dager før registrering]);

- Enhver strålebehandling innen 4 uker før screening.