Una prova dell'anticorpo anti-CD4 UB-421 in combinazione con una terapia antiretrovirale di base ottimizzata in pazienti con infezione da HIV-1 resistente a più farmaci

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Capacità di fornire il consenso informato;
• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure di studio e disponibilità per la durata dello studio;
• di età pari o superiore a 18 anni;
• Avere un'aspettativa di vita superiore a 6 mesi (come giudicato dal Principal Investigator [PI]);
• HIV-1 sieropositivo;
• Avere una storia di trattamento per almeno 6 mesi con ART;
• HIV-1 RNA plasmatico >= 1.000 copie/mL alla visita di Screening;
• Screening conta delle cellule T CD4+ > 350 cellule/mm3;
• Resistenza genotipica o fenotipica documentata ad almeno un farmaco ARV all'interno di tre o più classi di farmaci di farmaci ARV;
• Ricevono un regime stabile di cART in fallimento per almeno 8 settimane prima dello screening e sono disposti a continuare il regime in fallimento durante la fase di screening e fino al giorno 21 dello studio della fase di trattamento, OPPURE hanno fallito un regime entro 8 settimane dallo screening, sono sospesi ART e sono disposti a rimanere senza ART fino al giorno 21 della fase di trattamento. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere o mantenere la completa soppressione della viremia plasmatica durante il trattamento con fostemsavir non potranno arruolarsi nello studio. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere o mantenere la completa soppressione della viremia plasmatica durante il trattamento con un regime di salvataggio a base di ibalizumab potranno arruolarsi in questo studio; tuttavia, il precedente uso di ibalizumab deve essere terminato almeno cinque emivite (cioè 21 giorni) prima della prima dose di UB-421;
• Avere sensibilità virale ad almeno un agente ARV approvato dalla FDA, come determinato dal test di resistenza ai farmaci ARV genotipico o fenotipico, e tale agente può essere utilizzato come componente di OBT. I pazienti attualmente in trattamento con enfuvirtide, ibalizumab o maraviroc saranno esclusi da questo studio, a meno che i pazienti non accettino di interrompere questi farmaci per almeno cinque emivite (ovvero, 1 giorno, 21 giorni o 4 giorni, rispettivamente), prima della prima dose di UB-421. Anche questi farmaci non saranno ammessi come componenti di OBT;
• Essere disposti a continuare il trattamento senza modifiche o aggiunte al regime OBT, ad eccezione della gestione della tossicità o al raggiungimento dei criteri per il fallimento del trattamento;
• Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci - come dettagliato nelle Raccomandazioni per l'uso contraccettivo (US SPR) dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli Stati Uniti - per almeno 1 mese prima della visita di base e consenso all'uso tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 4 settimane dopo la fine della somministrazione di UB-421. Per i maschi con potenziale riproduttivo, per almeno 1 mese prima della visita di base e accordo per utilizzare tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 4 settimane dopo la fine della somministrazione di UB-421: uso di preservativi o altri metodi per garantire un'efficace contraccezione con partner in età fertile; Il potenziale non riproduttivo è definito come azoospermia, postmenopausa, sterilizzazione chirurgica almeno 6 settimane prima dello screening o una condizione congenita o acquisita che impedisce definitivamente il concepimento. Inoltre, la postmenopausa è definita come almeno 12 mesi consecutivi senza mestruazioni all'età di 50 anni o più, e anche un alto livello di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale all'età di 45-50 anni, per i partecipanti che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva.

I partecipanti di potenziale riproduttivo devono praticare l'astinenza completa e ininterrotta dall'attività eterosessuale o utilizzare due dei seguenti metodi di contraccezione con i loro partner. I 2 metodi devono includere uno per ogni gruppo, entrambi devono essere utilizzati in modo coerente:

Metodi barriera:

• Diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida).
• Cappuccio cervicale con spermicida (solo per partner nullipare).
• Spugna contraccettiva (solo per partner nullipare).
• Preservativo maschile o femminile (non possono essere usati insieme).

Metodi non barriera:

• Dispositivo intrauterino.

• Contraccezione ormonale: pillola (estrogeno/progestinico o solo progestinico), cerotto cutaneo, anello vaginale, bastoncino impiantato nella pelle o iniezione sottocutanea.

  -Valori di laboratorio allo Screening di:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750/mm3;
• Emoglobina (Hb) >= 10,5 gm/dL (maschio) o >= 9,5 gm/dL (femmina);
• Piastrine >= 50.000 /mm3;
• Alanina transaminasi sierica (ALT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN);
• AST sierica < 2,5 x ULN;
• Bilirubina (totale) < 2,5 x ULN (Eccezioni: malattia di Gilbert o il soggetto sta ricevendo atazanavir e non vi è evidenza di malattia epatica significativa);
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata o misurata > 60 ml/min/1,73 m2 come determinato dal laboratorio NIH CC.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Epatite cronica B, come evidenziato da un test positivo per HBsAg, o infezione da virus dell'epatite cronica C (HCV), come evidenziato da un test positivo per HCV RNA. Sono idonei i soggetti con un test positivo per l'anticorpo HCV e un test negativo per l'RNA dell'HCV;
• Malattie opportunistiche di stadio 3 che definiscono l'AIDS secondo il sistema di classificazione per l'infezione da HIV dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [11] durante o entro 3 mesi dallo screening di pazienti in terapia di mantenimento (ad esempio, per toxoplasmosi o

l'infezione criptococcica può essere reclutata a condizione che la loro diagnosi non sia avvenuta entro 3 mesi dallo screening);

• Immunoterapia per l'HIV (inclusi anticorpi anti-HIV ampiamente neutralizzanti) entro 12 settimane prima dello screening;
• Partecipazione a uno o più studi sperimentali su farmaci entro 4 settimane prima della visita di screening;
• Gravidanza o allattamento;
• Qualsiasi vaccinazione autorizzata o sperimentale (ad esempio, epatite B, influenza, polisaccaride pneumococcico) ricevuta entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio (giorno 0);
• Utilizzo precedente di UB-421;
• Qualsiasi malattia febbrile acuta entro 14 giorni prima della somministrazione iniziale di UB-421;
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 28 giorni dallo screening;
• Qualsiasi tumore maligno attivo che possa richiedere chemioterapia sistemica o radioterapia;

• Anamnesi o altra evidenza clinica di:

  • Malattia cardiaca o cerebrovascolare significativa o instabile (ad esempio angina, insufficienza cardiaca congestizia, ictus recente o infarto del miocardio);
  • Malattia grave, tumore maligno, immunodeficienza diversa dall'HIV o qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto allo studio;
• Uso attivo di droghe o alcol o qualsiasi altro modello di comportamento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio;
• Farmaci immunosoppressivi sistemici ricevuti entro 3 mesi prima dell'arruolamento (eccezioni: [1] spray nasale o inalatore di corticosteroidi; [2] corticosteroidi topici per dermatiti lievi e non complicate; o [3] corticosteroidi orali/parenterali somministrati per dermatiti non croniche

condizioni che non dovrebbero ripresentarsi [durata della terapia = 30 giorni prima dell'arruolamento]);

-Qualsiasi radioterapia entro 4 settimane prima dello screening.