Eine Studie mit dem Anti-CD4-Antikörper UB-421 in Kombination mit einer optimierten antiretroviralen Hintergrundtherapie bei Patienten mit multiresistenter HIV-1-Infektion

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung;
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums;
• Ab 18 Jahren;
• eine Lebenserwartung von > 6 Monaten haben (nach Einschätzung des Hauptprüfarztes [PI]);
• HIV-1-seropositiv;
• In der Vergangenheit mindestens 6 Monate lang mit ART behandelt worden sein;
• HIV-1-RNA im Plasma >= 1.000 Kopien/ml beim Screening-Besuch;
• Screening von CD4+ T-Zellzahlen von > 350 Zellen/mm3;
• Dokumentierte genotypische oder phänotypische Resistenz gegen mindestens ein ARV-Medikament innerhalb von drei oder mehr Medikamentenklassen von ARV-Medikamenten;
• Sie erhalten mindestens 8 Wochen vor dem Screening ein stabiles fehlschlagendes Regime von cART und sind bereit, das fehlschlagende Regime während der Screening-Phase und bis zum Studientag 21 der Behandlungsphase fortzusetzen, ODER haben ein Regime innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening nicht bestanden ART und sind bereit, bis zum 21. Tag der Behandlungsphase auf ART zu verzichten. Patienten, die während der Behandlung mit Fostemsavir keine vollständige Unterdrückung der Plasmavirämie erreichten oder aufrechterhielten, dürfen nicht an der Studie teilnehmen. Patienten, die es nicht geschafft haben, eine vollständige Unterdrückung der Plasmavirämie zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, während sie ein Salvage-Schema auf Basis von Ibalizumab erhalten, dürfen an dieser Studie teilnehmen; jedoch muss die vorherige Anwendung von Ibalizumab mindestens fünf Halbwertszeiten (d. h. 21 Tage) vor der ersten Dosis von UB-421 beendet haben;
• Virale Empfindlichkeit gegenüber mindestens einem von der FDA zugelassenen ARV-Wirkstoff haben, wie durch genotypische oder phänotypische ARV-Arzneimittelresistenztests bestimmt, und ein solcher Wirkstoff kann als Bestandteil der OBT verwendet werden. Patienten, die derzeit Enfuvirtid, Ibalizumab oder Maraviroc erhalten, werden von dieser Studie ausgeschlossen, es sei denn, die Patienten stimmen zu, diese Medikamente für mindestens fünf Halbwertszeiten (d. h. 1 Tag, 21 Tage bzw. 4 Tage) vor der ersten Dosis abzusetzen UB-421. Diese Medikamente werden auch nicht als Bestandteil von OBT zugelassen;
• Bereit sein, die Behandlung ohne Änderungen oder Ergänzungen des OBT-Schemas fortzusetzen, mit Ausnahme des Toxizitätsmanagements oder bei Erfüllung der Kriterien für ein Behandlungsversagen;
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Verwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung – wie in den US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use (US SPR) der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) beschrieben – für mindestens 1 Monat vor dem Baseline-Besuch und Zustimmung zur Anwendung ein solches Verfahren während der Studienteilnahme und für weitere 4 Wochen nach dem Ende der UB-421-Verabreichung. Für gebärfähige Männer mindestens 1 Monat vor dem Baseline-Besuch und Einverständnis zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 4 Wochen nach dem Ende der UB-421-Verabreichung: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung mit Partner im gebärfähigen Alter; Nicht reproduktives Potenzial ist definiert als Azoospermie, postmenopausal, chirurgische Sterilisation mindestens 6 Wochen vor dem Screening oder ein angeborener oder erworbener Zustand, der eine Empfängnis definitiv verhindert. Darüber hinaus ist postmenopausal definiert als mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation im Alter von 50 Jahren oder älter und auch ein hoher follikelstimulierender Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich im Alter von 45 bis 50 Jahren bei Teilnehmern, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.

Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vollständige und ununterbrochene Abstinenz von heterosexuellen Aktivitäten praktizieren oder zwei der folgenden Verhütungsmethoden mit ihren Partnern anwenden. Die 2 Methoden müssen eine aus jeder Gruppe enthalten, die beide konsequent verwendet werden müssen:

Barrieremethoden:

• Diaphragma mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit Portiokappe/Spermizid verwendet werden).
• Portiokappe mit Spermizid (nur für Nulliparae).
• Verhütungsschwamm (nur für nulliparae Partner).
• Kondom für Mann oder Frau (kann nicht zusammen verwendet werden).

Nicht-Barriere-Methoden:

• Intrauterinpessar.

• Hormonelle Empfängnisverhütung: Pille (Östrogen/Gestagen oder nur Gestagen), Hautpflaster, Vaginalring, in die Haut implantiertes Stäbchen oder subkutane Injektion.

  -Laborwerte beim Screening von:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/mm3;
• Hämoglobin (Hb) >= 10,5 g/dl (männlich) oder >= 9,5 g/dl (weiblich);
• Blutplättchen >= 50.000 /mm3;
• Serum-Alanin-Transaminase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
• Serum-AST < 2,5 x ULN;
• Bilirubin (gesamt) < 2,5 x ULN (Ausnahmen: Gilbert-Krankheit oder der Patient erhält Atazanavir und es gibt keine Hinweise auf eine signifikante Lebererkrankung);
• Geschätzte oder gemessene glomeruläre Filtrationsrate >60 ml/min/1,73 m2, wie vom NIH CC-Labor bestimmt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Chronische Hepatitis B, nachgewiesen durch einen positiven Test auf HBsAg, oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), nachgewiesen durch einen positiven Test auf HCV-RNA. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper und einem negativen Test auf HCV-RNA sind teilnahmeberechtigt;
• AIDS-definierende opportunistische Erkrankungen im Stadium 3 gemäß dem Klassifizierungssystem der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) für HIV-Infektionen [11] bei oder innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening von Patienten mit Erhaltungstherapie (z. B. auf Toxoplasmose oder

Kryptokokkeninfektion kann rekrutiert werden, sofern ihre Diagnose nicht innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening gestellt wurde);

• HIV-Immuntherapie (einschließlich breit neutralisierender HIV-Antikörper) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening;
• Teilnahme an experimentellen Arzneimittelstudien innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch;
• Schwangerschaft oder Stillzeit;
• Jede zugelassene oder experimentelle Impfung (z. B. Hepatitis B, Influenza, Pneumokokken-Polysaccharid), die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss (Tag 0) erhalten wurde;
• Vorherige Verwendung von UB-421;
• Jede akute fieberhafte Erkrankung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung von UB-421;
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Intervention innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening;
• Jede aktive bösartige Erkrankung, die möglicherweise eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert;

• Anamnese oder andere klinische Anzeichen von:

  • Signifikante oder instabile kardiale oder zerebrovaskuläre Erkrankung (z. B. Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, frischer Schlaganfall oder Myokardinfarkt);
  • Schwere Krankheit, Bösartigkeit, Immunschwäche außer HIV oder jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Studie ungeeignet machen würde;
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder andere Verhaltensmuster, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden;
• Systemische immunsuppressive Medikamente, die innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung erhalten wurden (Ausnahmen: [1] Kortikosteroid-Nasenspray oder -Inhalator; [2] topische Kortikosteroide bei leichter, unkomplizierter Dermatitis; oder [3] orale/parenterale Kortikosteroide, die bei nicht chronischer Erkrankung verabreicht werden

Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist [Dauer der Therapie = 30 Tage vor Aufnahme]);

-Jede Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.