Pembrolizumab og Olaparib behandling af omfattende småcellet lungekræft (ES-SCLC) (THOR)

Inklusionskriterierne:

1. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
2. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Cytologisk/histologisk bekræftet diagnose af SCLC i henhold til Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadiesystem vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Patienter skal have omfattende SCLC (ES) defineret som trin IV (T any, N any, M 1a/b) af American Joint Committee on Cancer, ottende udgave.
4. Mulighed for at udtage vævsprøve, via en biopsi af den primære tumor eller metastatisk tumorvæv, inden for de 6 uger før studiestart. En arkivbiopsi er acceptabel, så længe der ikke har været nogen mellemliggende anticancerbehandling siden det tidspunkt, hvor biopsien blev indhentet, til optagelsen i denne kliniske undersøgelse, og så længe den var inden for 6 uger efter undersøgelsens start. Vævsprøven ville bestå af formalinfikserede, paraffinindlejrede tumorvævsblokke eller mindst 10 genudskårne ufarvede sektioner fra formalinfikserede paraffinindlejrede tumorvævsblokke, præsenteret på objektglas eller celleblokke. Hver sektion skal være 5 μm tyk.
5. Ingen forudgående systemisk behandling for ES-SCLC. Patienter, der tidligere har modtaget kemostrålebehandling for SCLC i begrænset stadie, skal have været behandlet med kurativ hensigt og oplevet et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder siden den sidste kemoterapi-, strålebehandlings- eller kemoradioterapicyklus fra diagnosen ES-SCLC.
6. Patienter med thoraxstrålebehandling klinisk indiceret (f. mediastinalt syndrom) kunne tilmeldes, forudsat at de modtager strålebehandling ikke før 15 dage efter starten af ​​den eksperimentelle behandling. Patienter, der modtog strålebehandling til lungefelterne, der er > 30 Gy inden for 6 måneder efter den første dosis af forsøgsbehandling, vil blive udelukket.
7. Tilstedeværelse af mållæsioner af RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før registreringsdatoen.
9. Patienter med paraneoplastiske syndromer kan tilmeldes, hvis en autoimmun oprindelse kan udelukkes. Autoimmun oprindelse vil blive defineret i henhold til lokal praksis.
10. Forventet levetid ≥12 uger.
11. Evne til at sluge.
12. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.
13. Har tilstrækkelig organfunktion. Prøver skal afhentes senest 10 dage før registreringsdagen.
14. Negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening.
15. Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test.
16. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
17. Mandlige deltagere: Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention.

18. Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks F, eller
    2. En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag F under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.

2. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistofsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom eller dissemineret sklerose, med følgende undtagelser:

   • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

     • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen;
     • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke;
     • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder;
     • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
3. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
4. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
6. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval med Fredericia (QTcF) forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.). eller patienter med medfødt langt QT-syndrom. I tilfælde af betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke), må akutte hændelser ikke ske før end 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
7. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
8. Anamnese med anden malignitet end SCLC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
9. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
10. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
11. Kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
12. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
13. Patient, som tidligere har modtaget behandling med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin-2 (IL-2)) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
15. Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive Olaparib.
16. Samtidig brug af kendte stærke Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
17. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler.
18. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab, olaparib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
19. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for carboplatin eller etoposid.
21. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
22. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
23. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
24. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
25. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.