Pembrolizumab e Olaparib Trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule esteso (ES-SCLC) (THOR)

I criteri di inclusione:

1. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
2. Partecipanti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. La diagnosi citologicamente / istologicamente confermata di SCLC secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group (VALG) sarà arruolata in questo studio. I pazienti devono avere SCLC in stadio esteso (ES) definito come Stadio IV (T any, N any, M 1a/b) dall'American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition.
4. Possibilità di ottenere un campione di tessuto, tramite una biopsia del tumore primario o del tessuto tumorale metastatico, entro le 6 settimane precedenti l'ingresso nello studio. Una biopsia d'archivio è accettabile purché non sia intervenuto alcun trattamento antitumorale dal momento in cui è stata ottenuta la biopsia fino all'arruolamento in questo studio clinico e purché entro 6 settimane dall'ingresso nello studio. Il campione di tessuto consisterebbe in blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina, o almeno 10 sezioni ritagliate non colorate da blocchi di tessuto tumorale inclusi in paraffina fissati in formalina, presentati su vetrini o blocchi cellulari. Ogni sezione dovrebbe avere uno spessore di 5 μm.
5. Nessun precedente trattamento sistemico per ES-SCLC. I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemio-radioterapia per SCLC in stadio limitato devono essere stati trattati con intento curativo e aver sperimentato un intervallo libero dal trattamento di almeno 6 mesi dall'ultimo ciclo di chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia dalla diagnosi di ES-SCLC.
6. Pazienti con radioterapia toracica clinicamente indicata (ad es. sindrome del mediastino) potranno essere arruolati purché sottoposti a radioterapia non prima di 15 giorni dall'inizio del trattamento sperimentale. Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto radioterapia ai campi polmonari > 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento di prova.
7. Presenza di lesioni target secondo RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
8. Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di registrazione.
9. I pazienti con sindromi paraneoplastiche possono essere arruolati se può essere esclusa un'origine autoimmune. L'origine autoimmune sarà definita in base alla pratica locale.
10. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
11. Capacità di deglutire.
12. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
13. Avere un'adeguata funzionalità degli organi. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima del giorno della registrazione.
14. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening.
15. Test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo.
16. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
17. Partecipanti di sesso maschile: i pazienti di sesso maschile devono utilizzare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace.

18. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice F, o
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice F durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.

2. Attivo o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. lupus eritematoso, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

     • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea;
     • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza;
     • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti;
     • La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
3. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
4. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
6. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto mediante prolungamento di Fredericia (QTcF) >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo. In caso di malattia cardiovascolare significativa (come New York Heart Association Classe II o malattia cardiaca maggiore, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare), gli eventi acuti devono verificarsi non prima di 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
7. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
8. Storia di tumori maligni diversi dal SCLC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
9. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
10. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
11. Storia nota di Bacillus Tuberculosis (TB) attivo.
12. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
13. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore (p. es., anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina-2 (IL-2)) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
15. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso Olaparib.
16. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
17. L'uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
18. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab, olaparib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
19. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
20. Allergia o ipersensibilità nota al carboplatino o all'etoposide.
21. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
22. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
23. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
24. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
25. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.