Лечение пембролизумабом и олапарибом распространенного мелкоклеточного рака легкого (ES-SCLC) (THOR)

Критерии включения:

1. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
2. Участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.
3. В это исследование будет включен цитологически/гистологически подтвержденный диагноз SCLC в соответствии с системой стадирования Группы изучения легких для ветеранов (VALG). Пациенты должны иметь обширную стадию (ES) SCLC, определенную Американским объединенным комитетом по раку, восьмое издание, как стадию IV (T любая, N любая, M 1a/b).
4. Возможность получения образца ткани путем биопсии первичной опухоли или метастатической опухолевой ткани в течение 6 недель до включения в исследование. Архивная биопсия приемлема, если с момента получения биопсии до включения в это клиническое исследование и в течение 6 недель после включения в исследование не проводилось противораковое лечение. Образец ткани должен состоять из фиксированных формалином блоков опухолевой ткани, залитых в парафин, или по крайней мере 10 повторно вырезанных неокрашенных срезов из фиксированных формалином блоков опухолевой ткани, залитых в парафин, представленных на предметных стеклах, или клеточных блоков. Каждая секция должна быть толщиной 5 мкм.
5. Отсутствие предшествующего системного лечения ES-SCLC. Пациенты, которые ранее получали химиолучевую терапию по поводу ограниченной стадии МРЛ, должны были получать лечение с лечебной целью и иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев с момента последнего цикла химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии с момента постановки диагноза ES-SCLC.
6. Пациенты с торакальной лучевой терапией по клиническим показаниям (например, медиастинальный синдром) могли быть включены в исследование при условии проведения лучевой терапии не ранее чем через 15 дней после начала экспериментального лечения. Пациенты, получившие лучевую терапию на легочные поля > 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы пробного лечения, будут исключены.
7. Наличие целевых поражений по RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
8. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до даты регистрации.
9. Пациенты с паранеопластическими синдромами могут быть включены в исследование, если можно исключить аутоиммунное происхождение. Аутоиммунное происхождение будет определяться в соответствии с местной практикой.
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
11. Способность глотать.
12. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
13. Иметь адекватную функцию органов. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до дня регистрации.
14. Отрицательный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
15. Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb.
16. Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
17. Участники мужского пола: пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции.

18. Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении F, или
    2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении F, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

2. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, которые требовали системного лечения в последние 2 года (т. красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

   • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

     • Сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела;
     • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности;
     • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев;
     • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
3. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
4. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследования. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
6. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированный интервал QT по Фредерисии (QTcF), удлинение >500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. В случае серьезного сердечно-сосудистого заболевания (например, сердечного заболевания II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше, инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения) острые явления должны произойти не ранее, чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения.
7. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
8. Злокачественные новообразования, отличные от МРЛ, в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости >90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
9. История (неинфекционного) пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
10. Активная инфекция, требующая системной терапии.
11. Известный анамнез активной бациллы туберкулеза (ТБ).
12. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
13. Пациент, который ранее получал терапию агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, анти-цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4 (CTLA-4), анти-OX40, анти-кластер дифференцировки 137 ( CD137), анти-CD27).
14. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 (ИЛ-2)) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
15. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
16. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
17. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
18. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу, олапарибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
19. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к карбоплатину или этопозиду.
21. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
22. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
23. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
24. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
25. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.