Behandlung von ausgedehntem kleinzelligem Lungenkrebs (ES-SCLC) mit Pembrolizumab und Olaparib (THOR)

Die Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
2. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
3. Eine zytologisch/histologisch bestätigte Diagnose von SCLC gemäß dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group (VALG) wird in diese Studie aufgenommen. Die Patienten müssen ein ausgedehntes SCLC-Stadium (ES) haben, das vom American Joint Committee on Cancer, 8. Ausgabe, als Stadium IV (T beliebig, N beliebig, M 1a/b) definiert ist.
4. Möglichkeit der Gewinnung einer Gewebeprobe durch eine Biopsie des Primärtumors oder des metastasierten Tumorgewebes innerhalb von 6 Wochen vor Studieneintritt. Eine Archivbiopsie ist akzeptabel, solange seit der Biopsieentnahme bis zur Aufnahme in diese klinische Studie keine intervenierende Krebsbehandlung stattgefunden hat und solange dies innerhalb von 6 Wochen nach Studieneintritt erfolgte. Die Gewebeprobe würde aus Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken oder mindestens 10 nachgeschnittenen, ungefärbten Schnitten aus Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken bestehen, die auf Objektträgern oder Zellblöcken präsentiert werden. Jeder Abschnitt sollte 5 μm dick sein.
5. Keine vorherige systemische Behandlung für ES-SCLC. Patienten, die eine vorherige Chemo-Radiotherapie für SCLC im begrenzten Stadium erhalten haben, müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten seit der letzten Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie seit der Diagnose von ES-SCLC erlebt haben.
6. Patienten mit klinisch indizierter Thoraxbestrahlung (z. Mediastinumsyndrom) konnten aufgenommen werden, sofern sie eine Strahlentherapie nicht vor 15 Tagen nach Beginn der experimentellen Behandlung erhielten. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Bestrahlung der Lungenfelder mit > 30 Gy erhalten haben, werden ausgeschlossen.
7. Vorhandensein von Zielläsionen nach RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
8. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Registrierung durchgeführt werden.
9. Patienten mit paraneoplastischen Syndromen können aufgenommen werden, wenn eine autoimmune Genese ausgeschlossen werden kann. Der autoimmune Ursprung wird gemäß der örtlichen Praxis definiert.
10. Lebenserwartung ≥12 Wochen.
11. Kapazität zu schlucken.
12. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.
13. Haben Sie eine ausreichende Organfunktion. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor dem Registrierungstag gesammelt werden.
14. Negativer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
15. Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.
16. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.
17. Männliche Teilnehmer: Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

18. Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang F definiert, oder
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang F während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.

2. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemisch Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

   • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

     • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken;
     • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide;
     • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten;
     • Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
3. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
4. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
6. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, korrigiertes QT-Intervall durch Fredericia (QTcF)-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.), oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Im Falle einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung (wie z. B. einer Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, eines Myokardinfarkts oder eines zerebrovaskulären Unfalls) dürfen akute Ereignisse nicht früher als 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung auftreten.
7. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
8. Anamnese anderer Malignome als SCLC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
9. Geschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat.
10. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
12. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Patient, der eine vorherige Therapie mit einem Wirkstoff erhalten hat, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4), Anti-OX40, Anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), Anti-CD27).
14. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin-2 (IL-2)) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
15. Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
16. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom-P450-Hemmer der Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
17. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
18. Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab, Olaparib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
19. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder Etoposid.
21. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
22. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
23. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
24. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
25. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.