Léčba rozsáhlého malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC) pembrolizumabem a olaparibem (THOR)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Účastníci – muži/ženy, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
3. Do této studie bude zařazena cytologicky/histologicky potvrzená diagnóza SCLC podle stagingového systému Veterans Administration Lung Study Group (VALG). Pacienti musí mít rozsáhlé stadium (ES) SCLC definované jako stadium IV (T any, N any, M 1a/b) American Joint Committee on Cancer, 8. vydání.
4. Možnost získání vzorku tkáně prostřednictvím biopsie primárního nádoru nebo tkáně metastázujícího nádoru během 6 týdnů před vstupem do studie. Archivní biopsie je přijatelná, pokud od doby získání biopsie do zařazení do této klinické studie neproběhla žádná intervenující protinádorová léčba a pokud to bylo do 6 týdnů od vstupu do studie. Vzorek tkáně by sestával z bloků nádorové tkáně fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu nebo alespoň 10 znovu nařezaných neobarvených řezů z bloku nádorové tkáně fixovaného v parafínu a zalitých ve formalínu, prezentovaných na sklíčkách nebo buněčných blocích. Každá sekce by měla mít tloušťku 5 μm.
5. Žádná předchozí systémová léčba ES-SCLC. Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoradioterapii pro omezené stádium SCLC, musí být léčeni s kurativním záměrem a musí prožít interval bez léčby v délce alespoň 6 měsíců od posledního cyklu chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie od diagnózy ES-SCLC.
6. Pacienti s klinicky indikovanou hrudní radioterapií (např. mediastinální syndrom) mohli být zařazeni za předpokladu, že dostanou radioterapii nejdříve 15 dnů od zahájení experimentální léčby. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii plicních polí > 30 Gy během 6 měsíců od první dávky zkušební léčby, budou vyloučeni.
7. Přítomnost cílových lézí podle RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
8. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem registrace.
9. Pacienti s paraneoplastickými syndromy mohou být zařazeni, pokud lze vyloučit autoimunitní původ. Autoimunitní původ bude definován podle místní praxe.
10. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
11. Schopnost polykat.
12. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
13. Mít dostatečnou orgánovou funkci. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před dnem registrace.
14. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
15. Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb.
16. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
17. Muži účastníci: Pacienti mužského pohlaví musí během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce olaparibu při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku používat kondom. Partnerky mužských pacientů by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce.

18. Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Ne žena ve fertilním věku (WOCBP) definovaná v Příloze F, popř
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze F.

Kritéria vyloučení:

1. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.

2. Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, která vyžadovala systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémové lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

   • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
   • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

     • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla;
     • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností;
     • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců;
     • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
3. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
4. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Živá vakcína do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
6. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigovaný QT interval prodloužením Fredericie (QTcF) >500 ms, poruchy elektrolytů atd.), nebo pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. V případě významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) se akutní příhody nesmí vyskytnout dříve než 3 měsíce před zahájením studijní léčby.
7. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
8. Anamnéza jiné malignity než SCLC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
9. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
10. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
11. Známá anamnéza aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
12. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
13. Pacient, který byl předtím léčen látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. anti-cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu-2 (IL-2)) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
15. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně Olaparibu.
16. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P450, rodina 3, podskupina A (CYP3A) (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
17. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.
18. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab, olaparib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
19. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na karboplatinu nebo etoposid.
21. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
23. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
24. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
25. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.