Pembrolizumab og Olaparib behandling av omfattende småcellet lungekreft (ES-SCLC) (THOR)

Inkluderingskriteriene:

1. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
2. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Cytologisk/histologisk bekreftet diagnose av SCLC i henhold til Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadiesystem vil bli registrert i denne studien. Pasienter må ha omfattende stadium (ES) SCLC definert som stadium IV (T any, N any, M 1a/b) av American Joint Committee on Cancer, åttende utgave.
4. Mulighet for å få vevsprøve, via en biopsi av primærtumoren eller metastatisk tumorvev, innen 6 uker før studiestart. En arkivbiopsi er akseptabel så lenge det ikke har vært noen mellomliggende kreftbehandling siden det tidspunktet biopsien ble innhentet til registrering i denne kliniske studien og så lenge den var innen 6 uker etter studiestart. Vevsprøve vil bestå av formalinfikserte, parafininnstøpte tumorvevsblokker, eller minst 10 re-kuttede ufargede seksjoner fra formalinfiksert parafininnstøpt tumorvevsblokk, presentert på objektglass eller celleblokker. Hver seksjon skal være 5 μm tykk.
5. Ingen tidligere systemisk behandling for ES-SCLC. Pasienter som har mottatt tidligere kjemoterapi for SCLC i begrenset stadium, må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og opplevd et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder siden siste kjemoterapi-, strålebehandlings- eller kjemoradioterapisyklus fra diagnosen ES-SCLC.
6. Pasienter med thoraxstrålebehandling klinisk indisert (f. mediastinalt syndrom) kan bli registrert forutsatt at de får strålebehandling ikke før 15 dager siden starten av den eksperimentelle behandlingen. Pasienter som mottok strålebehandling til lungefelt som er > 30 Gy innen 6 måneder etter første dose av prøvebehandling, vil bli ekskludert.
7. Tilstedeværelse av mållesjoner av RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
8. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før registreringsdatoen.
9. Pasienter med paraneoplastiske syndromer kan meldes inn dersom en autoimmun opprinnelse kan utelukkes. Autoimmun opprinnelse vil bli definert i henhold til lokal praksis.
10. Forventet levealder ≥12 uker.
11. Kapasitet til å svelge.
12. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
13. Ha tilstrekkelig organfunksjon. Prøver må hentes innen 10 dager før registreringsdagen.
14. Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening.
15. Negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HBcAb-test.
16. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
17. Mannlige deltakere: Mannlige pasienter må bruke kondom under behandling og i 3 måneder etter siste dose olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv prevensjonsform.

18. Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg F, eller
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg F under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.

2. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler), inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multippel sklerose, med følgende unntak:

   • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

   • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

     • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten;
     • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider;
     • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider innen de siste 12 månedene;
     • Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
3. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av thorax datastyrt tomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
4. Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
5. Levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
6. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall av Fredericia (QTcF) forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.). eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom. Ved betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke), må akutte hendelser ikke skje før enn 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
7. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep under studien.
8. Andre maligniteter enn SCLC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
9. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
10. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
11. Kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
12. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
13. Pasient som har mottatt tidligere behandling med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. anti-cytotoksisk T-lymfocytt assosiert protein 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin-2 (IL-2)) innen 4 uker eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
15. Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert Olaparib.
16. Samtidig bruk av kjente sterke Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
17. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for fenobarbital og 3 uker for andre midler.
18. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab, olaparib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
19. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor karboplatin eller etoposid.
21. Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
22. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
23. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
24. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
25. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.