Pembrolizumab i Olaparib Leczenie rozległego drobnokomórkowego raka płuca (ES-SCLC) (THOR)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
2. Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
3. Cytologicznie/histologicznie potwierdzone rozpoznanie SCLC zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania Veterans Administration Lung Study Group (VALG) zostanie włączone do tego badania. Pacjenci muszą mieć rozległą postać (ES) SCLC zdefiniowaną jako stadium IV (T dowolna, N dowolna, M 1a/b) przez American Joint Committee on Cancer, wydanie ósme.
4. Możliwość pobrania próbki tkanki poprzez biopsję tkanki guza pierwotnego lub tkanki guza przerzutowego w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania. Biopsja archiwalna jest dopuszczalna, o ile nie zastosowano żadnego leczenia przeciwnowotworowego od czasu wykonania biopsji do włączenia do tego badania klinicznego i o ile minęło mniej niż 6 tygodni od włączenia do badania. Próbka tkanki składałaby się z utrwalonych w formalinie, zatopionych w parafinie bloczków tkanki nowotworowej lub co najmniej 10 ponownie wyciętych, niewybarwionych skrawków z utrwalonego w formalinie bloczka tkanki nowotworowej zatopionego w parafinie, przedstawionych na szkiełkach lub blokach komórkowych. Każda sekcja powinna mieć grubość 5 μm.
5. Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego ES-SCLC. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemio-radioterapię z powodu SCLC w stopniu ograniczonym, muszą być leczeni z zamiarem wyleczenia i mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 6 miesięcy od ostatniego cyklu chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii od rozpoznania ES-SCLC.
6. Pacjenci ze wskazaniami klinicznymi do radioterapii klatki piersiowej (np. zespół śródpiersia) mogli zostać włączeni pod warunkiem poddania radioterapii nie wcześniej niż 15 dni od rozpoczęcia leczenia eksperymentalnego. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię pól płucnych > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia próbnego, zostaną wykluczeni.
7. Obecność zmian docelowych wg RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
8. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą rejestracji.
9. Pacjentów z zespołami paranowotworowymi można włączyć do badania, jeśli można wykluczyć podłoże autoimmunologiczne. Pochodzenie autoimmunologiczne zostanie określone zgodnie z lokalną praktyką.
10. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
11. Zdolność do połknięcia.
12. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
13. Mieć odpowiednią funkcję narządów. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed dniem rejestracji.
14. Negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
15. Ujemny wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test HBV DNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.
16. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
17. Uczestnicy płci męskiej: Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

18. Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku F, lub
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku F w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

2. Czynna lub w wywiadzie choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ogólnoustrojowe zapalenie wątroby toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

   • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

     • Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała;
     • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania;
     • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy;
     • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
3. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
4. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
6. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, skorygowany odstęp QT przez wydłużenie Fredericii (QTcF) > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.), lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. W przypadku poważnej choroby sercowo-naczyniowej (takiej jak choroba serca klasy II lub większej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) ostre zdarzenia muszą wystąpić nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
7. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
8. Historia nowotworu innego niż DRP w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS >90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
9. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
10. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
11. Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
12. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
13. Pacjent, który otrzymał wcześniej terapię środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. przeciw cytotoksycznemu białku związanemu z limfocytami T 4 (CTLA-4), anty-OX40, przeciw Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anty-CD27).
14. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną-2 (IL-2)) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
15. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym Olaparibem.
16. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
17. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.
18. Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab, olaparyb i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
19. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na karboplatynę lub etopozyd.
21. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
22. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
23. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
24. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
25. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.