Pembrolizumab en Olaparib Behandeling van uitgebreide kleincellige longkanker (ES-SCLC) (THOR)

De opnamecriteria:

1. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
2. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Cytologisch/histologisch bevestigde diagnose van SCLC volgens het Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadiëringssysteem zal in deze studie worden opgenomen. Patiënten moeten uitgebreide stadium (ES) SCLC hebben, gedefinieerd als stadium IV (T any, N any, M 1a/b) door de American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition.
4. Mogelijkheid om weefselmonster te verkrijgen, via een biopsie van de primaire tumor of gemetastaseerd tumorweefsel, binnen de 6 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Een biopsie uit het archief is aanvaardbaar zolang er geen tussenliggende antikankerbehandeling heeft plaatsgevonden sinds het moment waarop de biopsie werd verkregen tot de opname in deze klinische studie en zolang deze binnen 6 weken na aanvang van de studie plaatsvond. Weefselmonsters zouden bestaan ​​uit in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorweefselblokken, of ten minste 10 opnieuw gesneden ongekleurde secties van in formaline gefixeerde in paraffine ingebedde tumorweefselblokken, gepresenteerd op objectglaasjes of celblokken. Elke sectie moet 5 μm dik zijn.
5. Geen eerdere systemische behandeling voor ES-SCLC. Patiënten die eerder chemo-radiotherapie hebben gekregen voor SCLC in een beperkt stadium, moeten curatief zijn behandeld en een behandelingsvrij interval van ten minste 6 maanden hebben doorgemaakt sinds de laatste chemotherapie-, radiotherapie- of chemoradiotherapiecyclus vanaf de diagnose van ES-SCLC.
6. Patiënten met thoracale radiotherapie op klinische indicatie (bijv. mediastinaal syndroom) kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat ze niet eerder dan 15 dagen na het begin van de experimentele behandeling radiotherapie krijgen. Patiënten die binnen 6 maanden na de eerste dosis van de proefbehandeling radiotherapie van de longvelden van > 30 Gy hebben gekregen, worden uitgesloten.
7. Aanwezigheid van doellaesies door RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
8. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratiedatum worden uitgevoerd.
9. Patiënten met paraneoplastische syndromen kunnen worden ingeschreven als een auto-immuunoorsprong kan worden uitgesloten. De auto-immune oorsprong zal worden bepaald volgens de lokale praktijk.
10. Levensverwachting ≥12 weken.
11. Vermogen om te slikken.
12. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
13. Voldoende orgaanfunctie hebben. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de registratiedag worden verzameld.
14. Negatieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-test bij screening.
15. Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve totale HBcAb-test.
16. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
17. Mannelijke deelnemers: Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.

18. Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in Bijlage F, of
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage F te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.

2. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmaandoening, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

   • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

     • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken;
     • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie;
     • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden;
     • Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
3. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT) -scan van de borstkas. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
4. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
5. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
6. Rust-ECG die wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval door Fredericia (QTcF) verlenging >500 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom. In geval van significante cardiovasculaire aandoeningen (zoals hartaandoeningen van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident), mogen acute gebeurtenissen niet eerder dan 3 maanden vóór aanvang van de studiebehandeling plaatsvinden.
7. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie.
8. Geschiedenis van andere maligniteiten dan SCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
9. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.
10. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. Bekende geschiedenis van actieve Bacillus Tuberculose (tbc).
12. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
13. Patiënt die eerder is behandeld met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. anti-cytotoxisch T-lymfocyt geassocieerd proteïne 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-cluster van differentiatie 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine-2 (IL-2)) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
15. Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief Olaparib.
16. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
17. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
18. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab, olaparib en/of een van hun hulpstoffen.
19. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor carboplatine of etoposide.
21. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
22. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
23. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
24. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
25. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.