Pembrolitsumabi ja olaparibi laajan pienisoluisen keuhkosyövän (ES-SCLC) hoito (THOR)

Sisällön kriteerit:

1. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
2. Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Sytologisesti/histologisesti vahvistettu SCLC-diagnoosi Veterans Administration Lung Study Groupin (VALG) määritysjärjestelmän mukaan otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Potilailla on oltava laaja vaiheen (ES) SCLC, jonka American Joint Committee on Cancer, kahdeksas painos on määrittänyt vaiheeksi IV (T any, N any, M 1a/b).
4. Mahdollisuus ottaa kudosnäyte primaarisen kasvaimen tai metastaattisen kasvainkudoksen biopsialla 6 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Arkistoitu biopsia hyväksytään niin kauan kuin välivaiheessa olevaa syöpähoitoa ei ole suoritettu biopsian ottamisen jälkeen tähän kliiniseen tutkimukseen ilmoittautumiseen ja niin kauan kuin se on tapahtunut 6 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Kudosnäyte koostuisi formaliinilla kiinnitetyistä, parafiiniin upotetuista kasvainkudoslohkoista tai vähintään 10 uudelleen leikatusta värjäytymättömästä leikkeestä formaliinilla kiinnitetystä parafiiniin upotetusta kasvainkudoslohkosta, esiteltynä objektilaseilla tai solulohkoissa. Jokaisen osan tulee olla 5 μm paksu.
5. Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa ES-SCLC:hen. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa kemosädehoitoa rajoitetun vaiheen SCLC:hen, on täytynyt hoitaa parantavasti, ja heillä on oltava vähintään 6 kuukauden hoitovapaa aika viimeisestä kemoterapia-, sädehoito- tai kemosädehoitojaksosta ES-SCLC-diagnoosin jälkeen.
6. Potilaat, jotka saavat kliinisesti aiheellista rintakehän sädehoitoa (esim. välikarsinaoireyhtymä) voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että he saavat sädehoitoa aikaisintaan 15 päivää kokeellisen hoidon aloittamisesta. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa keuhkokentille, jotka ovat yli 30 Gy 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä koehoidon annoksesta, suljetaan pois.
7. Kohdevaurioiden esiintyminen RECISTin avulla 1.1. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
8. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen rekisteröintipäivää.
9. Potilaat, joilla on paraneoplastinen oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan, jos autoimmuuniperä voidaan sulkea pois. Autoimmuuniperä määritellään paikallisen käytännön mukaan.
10. Elinajanodote ≥12 viikkoa.
11. Kyky niellä.
12. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.
13. Sillä on riittävä elinten toiminta. Näytteet tulee kerätä 10 päivän kuluessa ennen ilmoittautumispäivää.
14. Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa.
15. Negatiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa. HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden kokonais-HBcAb-testi on positiivinen.
16. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
17. Miespuoliset osallistujat: Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä.

18. Naispuoliset osallistujat: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä F on määritelty, tai
    2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä F olevia ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

2. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

   • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

   • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

     • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta;
     • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja;
     • Ei esiintynyt akuutteja perustilan pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja edellisten 12 kuukauden aikana;
     • Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
3. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
4. Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
5. Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
6. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Frederician (QTcF) korjattu QT-ajan pidentyminen > 500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.), tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Jos kyseessä on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö), akuuttien tapahtumien tulee tapahtua aikaisintaan 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
7. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
8. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin SCLC:n historia 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä.
9. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus.
10. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
11. Tunnettu aktiivisen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia.
12. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
13. Potilas, joka on saanut aiemmin hoitoa aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä proteiini 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-erilaistumisklusteri 137 () CD137), anti-CD27).
14. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini-2 (IL-2)) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
15. Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien Olaparib.
16. Tunnettujen vahvojen sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
17. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille lääkeaineille.
18. Hänellä on vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille, olaparibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
19. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
20. Tunnettu allergia tai yliherkkyys karboplatiinille tai etoposidille.
21. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
22. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
23. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
24. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
25. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.