Tratamiento con pembrolizumab y olaparib del cáncer de pulmón microcítico extenso (ES-SCLC) (THOR)

Los criterios de inclusión:

1. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Se inscribirá en este estudio el diagnóstico confirmado citológicamente/histológicamente de SCLC según el sistema de estadificación del Grupo de estudio pulmonar de la Administración de Veteranos (VALG). Los pacientes deben tener SCLC en estadio extenso (ES) definido como Estadio IV (T cualquiera, N cualquiera, M 1a/b) por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, octava edición.
4. Posibilidad de obtener muestra de tejido, mediante biopsia del tumor primario o tejido tumoral metastásico, dentro de las 6 semanas previas al ingreso al estudio. Una biopsia de archivo es aceptable siempre que no haya habido un tratamiento anticancerígeno intermedio desde el momento en que se obtuvo la biopsia hasta la inscripción en este estudio clínico y siempre que haya sido dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso al estudio. La muestra de tejido consistiría en bloques de tejido tumoral fijados en formalina e incluidos en parafina, o al menos 10 secciones no teñidas recortadas de bloques de tejido tumoral fijados en formalina e incluidos en parafina, presentados en portaobjetos o bloques de células. Cada sección debe tener 5 μm de espesor.
5. Sin tratamiento sistémico previo para ES-SCLC. Los pacientes que hayan recibido quimiorradioterapia previa para SCLC en estadio limitado deben haber sido tratados con intención curativa y experimentar un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde el último ciclo de quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia desde el diagnóstico de ES-SCLC.
6. Pacientes con radioterapia torácica clínicamente indicada (p. (síndrome mediastínico) podrán ser enrolados siempre que reciban radioterapia no antes de los 15 días desde el inicio del tratamiento experimental. Se excluirán los pacientes que recibieron radioterapia en los campos pulmonares de > 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
7. Presencia de lesiones diana por RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
8. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de registro.
9. Los pacientes con síndromes paraneoplásicos pueden incluirse si se puede excluir un origen autoinmune. El origen autoinmune se definirá de acuerdo con la práctica local.
10. Esperanza de vida ≥12 semanas.
11. Capacidad de tragar.
12. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
13. Tener una función orgánica adecuada. Los especímenes deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al día del registro.
14. Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
15. Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.
16. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
17. Participantes masculinos: los pacientes masculinos deben usar un condón durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva.

18. Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice F, o
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice F durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

2. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o con antecedentes que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores), incluidos, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

   • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

     • La erupción debe cubrir menos del 10 % de la superficie corporal;
     • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia;
     • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores;
     • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
3. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
4. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
6. ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito. En caso de enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular), los eventos agudos deben ocurrir no antes de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.
8. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del SCLC en los 5 años previos a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
9. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
10. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
11. Antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
12. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Paciente que ha recibido terapia previa con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., anti-Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina-2 (IL-2)) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
15. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido Olaparib.
16. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
17. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
18. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab, olaparib y/o cualquiera de sus excipientes.
19. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
20. Alergia conocida o hipersensibilidad al carboplatino o al etopósido.
21. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
22. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
23. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
24. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
25. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.