Traitement par le pembrolizumab et l'olaparib du cancer du poumon à petites cellules étendu (ES-SCLC) (THOR)

Les critères d'inclusion :

1. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Un diagnostic de CPPC confirmé cytologiquement/histologiquement selon le système de stadification du groupe d'étude pulmonaire de l'administration des anciens combattants (VALG) sera inscrit dans cette étude. Les patients doivent avoir un SCLC de stade étendu (ES) défini comme stade IV (T tout, N tout, M 1a/b) par l'American Joint Committee on Cancer, Huitième édition.
4. Possibilité d'obtenir un échantillon de tissu, via une biopsie de la tumeur primaire ou du tissu tumoral métastatique, dans les 6 semaines précédant l'entrée à l'étude. Une biopsie archivistique est acceptable tant qu'il n'y a pas eu de traitement anticancéreux intermédiaire depuis le moment où la biopsie a été obtenue jusqu'à l'inscription à cette étude clinique et tant qu'elle a eu lieu dans les 6 semaines suivant l'entrée à l'étude. L'échantillon de tissu consisterait en des blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine, ou au moins 10 sections non colorées recoupées à partir d'un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine, présenté sur des lames ou des blocs de cellules. Chaque section doit avoir une épaisseur de 5 μm.
5. Aucun traitement systémique antérieur pour ES-SCLC. Les patients qui ont déjà reçu une chimio-radiothérapie pour un SCLC de stade limité doivent avoir été traités avec une intention curative et avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois depuis le dernier cycle de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chimioradiothérapie à partir du diagnostic de ES-SCLC.
6. Les patients avec une radiothérapie thoracique cliniquement indiquée (par ex. syndrome médiastinal) pourraient être inscrits à condition qu'ils reçoivent une radiothérapie au plus tard 15 jours après le début du traitement expérimental. Les patients qui ont reçu une radiothérapie des champs pulmonaires supérieure à 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement d'essai seront exclus.
7. Présence de lésions cibles par RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
8. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'inscription.
9. Les patients atteints de syndromes paranéoplasiques peuvent être inclus si une origine auto-immune peut être exclue. L'origine auto-immune sera définie selon la pratique locale.
10. Espérance de vie ≥12 semaines.
11. Capacité à avaler.
12. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
13. Avoir une fonction organique adéquate. Les spécimens doivent être collectés dans les 10 jours précédant le jour de l'enregistrement.
14. Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
15. Test d'anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb) lors du dépistage, ou test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage. Le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif.
16. Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage, ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.
17. Participants masculins : les patients masculins doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace.

18. Participants féminins : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe F, ou
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe F pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.

2. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs), y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

     • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle ;
     • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ;
     • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois ;
     • La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
3. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
4. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
5. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
6. ECG de repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT corrigé par Fredericia (QTcF) allongement> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou les patients atteints du syndrome du QT long congénital. En cas de maladie cardiovasculaire importante (comme une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou une maladie cardiaque plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral), les événements aigus doivent survenir au plus tard 3 mois avant le début du traitement de l'étude.
7. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
8. Antécédents de tumeur maligne autre que SCLC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
9. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.
10. Infection active nécessitant un traitement systémique.
11. Antécédents connus de Bacillus Tuberculosis (TB) actif.
12. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
13. Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (p. ex., anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine-2 (IL-2)) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
15. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris Olaparib.
16. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
17. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
18. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab, à l'olaparib et/ou à l'un de leurs excipients.
19. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
20. Allergie ou hypersensibilité connue au carboplatine ou à l'étoposide.
21. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
22. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
23. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
24. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
25. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.