Pembrolizumabe e Olaparibe Tratamento de Câncer de Pulmão de Pequenas Células Extenso (ES-SCLC) (THOR)

Os Critérios de Inclusão:

1. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. O diagnóstico confirmado citologicamente/histologicamente de SCLC pelo sistema de estadiamento Veterans Administration Lung Study Group (VALG) será incluído neste estudo. Os pacientes devem ter SCLC em estágio extenso (ES) definido como Estágio IV (T any, N any, M 1a/b) pelo American Joint Committee on Cancer, oitava edição.
4. Possibilidade de obtenção de amostra de tecido, por meio de biópsia do tumor primário ou tecido tumoral metastático, nas 6 semanas anteriores à entrada no estudo. Uma biópsia de arquivo é aceitável, desde que não tenha havido nenhum tratamento anticancerígeno interveniente desde o momento em que a biópsia foi obtida até a inscrição neste estudo clínico e desde que tenha ocorrido dentro de 6 semanas após a entrada no estudo. A amostra de tecido consistiria em blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina, ou pelo menos 10 seções não coradas recortadas de um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina, apresentadas em lâminas ou blocos de células. Cada seção deve ter 5 μm de espessura.
5. Nenhum tratamento sistêmico prévio para ES-SCLC. Pacientes que receberam quimiorradioterapia prévia para SCLC em estágio limitado devem ter sido tratados com intenção curativa e tiveram um intervalo livre de tratamento de pelo menos 6 meses desde o último ciclo de quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia a partir do diagnóstico de ES-SCLC.
6. Doentes com radioterapia torácica clinicamente indicada (p. síndrome do mediastino) poderiam ser inscritos desde que recebam radioterapia não antes de 15 dias desde o início do tratamento experimental. Os pacientes que receberam radioterapia nos campos pulmonares > 30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento experimental serão excluídos.
7. Presença de lesões-alvo pelo RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
8. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de registro.
9. Pacientes com síndromes paraneoplásicas podem ser inscritos se uma origem autoimune puder ser excluída. A origem autoimune será definida de acordo com a prática local.
10. Expectativa de vida ≥12 semanas.
11. Capacidade de engolir.
12. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
13. Ter função orgânica adequada. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do dia do registro.
14. Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
15. Teste de anticorpos anticore de hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de HBcAb total positivo.
16. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido de teste de RNA de HCV negativo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
17. Participantes do sexo masculino: Os pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção.

18. Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice F, ou
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice F durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

2. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras), incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

   • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

     • A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal;
     • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência;
     • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses;
     • A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
3. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
4. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
5. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
6. ECG em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF) prolongamento > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou pacientes com síndrome do QT longo congênito. Em caso de doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral), os eventos agudos devem ocorrer não antes de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
7. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
8. História de malignidade diferente de SCLC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
9. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
10. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
11. História conhecida de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
12. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
13. Paciente que recebeu terapia anterior com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4), anti-OX40, anti-Cluster of Differentiation 137 ( CD137), anti-CD27).
14. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina-2 (IL-2)) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
15. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo Olaparib.
16. O uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do Citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
17. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
18. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe, olaparibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
19. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida à carboplatina ou ao etoposido.
21. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
23. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
24. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
25. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.