NKTR-255 vs placebo efter CD19-rettet CAR-T-terapi hos patienter med recidiverende/refraktært stort B-cellet lymfom

Nøgleinklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.

2. Modtaget standardbehandlingsterapi med axi-cel eller liso-cel (trin 1 og trin 2), eller tisa-cel (kun trin 2), for den respektive FDA (eller produktresumé [SmPC]) godkendt(e) indikation(er) :

   1. liso-cel: Patienter med LBCL (herunder diffus LBCL [DLBCL] ikke andet specificeret [inklusive DLBCL opstået fra indolent lymfom], højgradigt B-celle lymfom, primær mediastinalt LBCL og follikulært lymfom grad 3B), som har:

      1. refraktær sygdom til første-line kemoimmunoterapi eller tilbagefald inden for 12 måneder efter første-line kemoimmunoterapi;
      2. refraktær sygdom til første-line kemoimmunoterapi eller tilbagefald efter første-line kemoimmunoterapi og er ikke berettiget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) på grund af komorbiditeter eller alder; eller,
      3. recidiverende eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi.

   2. axi-cel: Til behandling af voksne patienter med LBCL, dvs.

      1. refraktær over for førstelinje kemoimmunterapi;
      2. tilbagefald inden for 12 måneder efter førstelinje-kemoimmunterapi; eller
      3. R/R LBCL efter 2 linjers systemisk terapi, inklusive DLBCL, der ikke er specificeret på anden måde, primær mediastinal LBLC, højgradigt B-cellelymfom og DLBCL, der stammer fra follikulært lymfom.
   3. tisa-cel (kun trin 2): Voksne patienter med R/R LBLC efter to linjer med systemisk terapi inklusive DLBCL, der ikke er specificeret på anden måde, højgradigt B-celle lymfom og DLBCL, der stammer fra follikulært lymfom.
3. Modtog lymfodepleterende kemoterapi i henhold til den respektive FDA (eller SmPC) etiket for CAR-T celleterapi.
4. Fluorodeoxyglucose (FDG)-ivrig sygdom på positronemissionstomografi (PET) billeddannelse inden for 30 dage før CAR-T-celleinfusion.
5. FDG ivrig læsion(er) på PET/computertomografi (CT)-scanning efter brobehandling og før lymfodepletion, hvor det er relevant.
6. Evidens for CD19-ekspression på enhver tidligere eller nuværende NHL-tumorprøve eller en høj sandsynlighed for CD19-ekspression baseret på sygdomshistologi pr. investigators vurdering.
7. Inden for 7 dage før leukaferese skal patienten have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (bilag 3).

8. Angående tidligere systemisk antitumorbehandling:

   1. Der er gået mindst 3 måneder siden systemisk immuncheckpoint-hæmmende/immunstimulerende behandling (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister osv.).
   2. Der er gået mindst 2 uger siden anden tidligere systemisk antitumorbehandling.
   3. Brobehandling (inklusive steroider) er tilladt mellem leukaferese og lymfodepletion, så længe udelukkelseskriterium 1 er opfyldt.

9. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (før lymfodepletion) til lymfodepletion kemoterapi defineret som: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/mm3, blodplader ≥ 50.000 celler/mm3 og hæmoglobin ≥ 8 g/dL af lymfekræft involveret i lymfekræft. . Ingen transfusion inden for 3 dage efter vurdering af knoglemarvsfunktion; vækstfaktorstøtte er tilladt i henhold til institutionel praksis.
   2. Beregnet kreatininclearance (Cockcroft/Gault) > 30 mL/min (bilag 4).
   3. ALAT og ASAT ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN; eller < 5 × ULN for patienter med lymfomatøs infiltration af leveren) og total bilirubin ≤ 2 × ULN (eller < 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom eller lymfomatøs infiltration af lever).
   4. Tilstrækkelig lungefunktion, iltmætning på rumluft (SaO2) ≥ 92%. Patienter med en anamnese med interstitiel lungesygdom bør gennemgå lungefunktionstestning og skal have et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) på ≥ 50 % af den forudsagte værdi eller diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO; korrigeret) ≥ 40 % af forudsagt værdi.
   5. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) inden for 60 dage før randomisering.
10. EKG, der viser Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) < 470 ms. Patienter med QTcF ≥ 470 ms vil kræve clearance af en lokal kardiolog.
11. Kvinder med reproduktionspotentiale (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) skal acceptere at anvende egnede præventionsmetoder fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (bilag 6).
12. Mænd, der har partnere med reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.

14. Er i stand til og villig til at overholde studiebesøgsplan og procedurer, herunder tumorbiopsi, hvor det er tilgængeligt.

    Yderligere berettigelseskriterier efter CD19-målrettet CAR-T-celleinfusion

    Patienter, der har modtaget kommercielt frigivet CAR-T-celleinfusion, skal opfylde følgende kriterier på randomiseringsdagen:

15. Ingen feber ≥ 38,0°C/grad ≥ 1 CRS (American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] kriterier inden for 24 timer.
16. Ingen grad ≥ 3 CRS (ASTCT-kriterier) inden for 72 timer.
17. Ingen tidligere Grad ≥ 3 immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS) af > 72 timers varighed.
18. Ingen karakter ≥ 2 ICANS (ASTCT-kriterier).
19. Ingen tocilizumab og/eller dexamethason inden for 48 timer.
20. Ingen aktive, alvorlige og/eller ukontrollerede infektion(er).
21. Ingen anden kontraindikation ifølge efterforskerens vurdering.

22. Patienter skal opfylde følgende laboratorietestresultater:

    • ANC eller absolut granulocyttal (AGC) ≥ 1000/μL
    • Blodplader ≥ 30.000/μL
    • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
    • Leukocytter ≥ 3000/μL Randomisering bør ikke finde sted mere end 1 dag før den første lægemiddelinfusion i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Brug af terapeutiske doser af kortikosteroider (≥ 5 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller anden systemisk immunsuppression inden for 7 dage før leukaferese eller inden for 72 timer før CAR-T-celleinfusion. Aktuelle og/eller inhalerede steroider er tilladt.
2. Forudgående behandling med anden CD19-rettet CAR-T-celleterapi end den planlagte behandling i henhold til inklusionskriterium 2.
3. For allogene hæmatopoietiske celletransplantationsmodtagere, aktiv graft versus værtssygdom (GVHD) og/eller systemisk GVHD-terapi under screening eller op til 30 dage før leukaferese.
4. Kendt aktiv hepatitis B (påviselig hepatitis B DNA) eller hepatitis C (påviselig hepatitis C RNA).
5. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
6. Gravide eller ammende kvinder.
7. Forudgående behandling med enhver IL-2- eller IL-15-agonist og/eller biosimilære midler.

8. Aktive autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis ulcerosa, Crohns sygdom], cøliaki eller andre alvorlige kroniske gastrointestinale lidelser forbundet med diarré, autoimmun vaskulitis, systemisk lupus erythematosus, Wegener syndrom [granulomatosis] myast polyangi gravitosis] , Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.) inden for 1 år før randomisering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Vitiligo
   2. Alopeci
   3. Hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning
   4. Type 1 diabetes mellitus
   5. Psoriasis kræver ikke systemisk behandling
   6. Forhold, der anses for at være lav risiko for alvorlig forværring af investigator og med medicinsk monitors godkendelse
9. Anamnese med en af ​​de følgende kardiovaskulære tilstande inden for de 6 måneder forud for randomisering: klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt eller ustabil angina; medmindre der opnås klaring fra en kardiolog. Anamnese med anden klinisk signifikant hjertesygdom, som efter investigator eller udpegets mening er en kontraindikation for undersøgelsesbehandling, er også udelukket.
10. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom eller psykose, som efter investigator er en kontraindikation at studere behandling.
11. Anamnese med CNS-lymfom, primært CNS-lymfom, hjernemetastaser eller påviselige maligne celler i cerebrospinalvæsken.
12. Historie om solid organtransplantation.
13. Tilstedeværelse af svampe-, bakterie-, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver IV-antimikrobielle midler til behandling. Simpel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling og efter konsultation med Lægemonitoren.
14. Tilstedeværelse af enhver indlagt linje eller dræn (f.eks. perkutan nefrostomitube, indlagt foleykateter, galdedræn eller pleura/peritonealt/pericardial kateter). Dedikerede centrale venøse adgangskatetre såsom et Port-a-Cath- eller Hickman-kateter er tilladt.
15. Aktiv eller aktuel deltagelse i andre interventionelle undersøgelser.
16. Brug af et forsøgsmiddel eller et forsøgsudstyr inden for 28 dage efter CAR-T-celleterapi.
17. Levende, svækkede vacciner er forbudt inden for 30 dage efter randomisering.
18. Enhver tilstand, herunder medicinsk, følelsesmæssig, psykiatrisk eller logistisk, som efter investigatorens mening ville forhindre patienten i at overholde protokollen eller ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​resultater.