NKTR-255 vs placebo dopo terapia CAR-T diretta contro CD19 in pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario

Criteri chiave di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso.

2. Ricevuta terapia standard di cura con axi-cel o liso-cel (Fase 1 e Fase 2) o tisa-cel (solo Fase 2), per le rispettive indicazioni approvate dalla FDA (o Riassunto delle caratteristiche del prodotto [RCP]) :

   1. liso-cel: pazienti con LBCL (incluso LBCL diffuso [DLBCL] non altrimenti specificato [incluso DLBCL derivante da linfoma indolente], linfoma a cellule B di alto grado, LBCL mediastinico primario e linfoma follicolare di grado 3B), che hanno:

      1. malattia refrattaria alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidiva entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea;
      2. malattia refrattaria alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidiva dopo chemioimmunoterapia di prima linea e non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) a causa di comorbilità o età; o,
      3. malattia recidivante o refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica.

   2. axi-cel: per il trattamento di pazienti adulti affetti da LBCL ovvero:

      1. refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea;
      2. recidive entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea; o
      3. R/R LBCL dopo 2 linee di terapia sistemica, incluso DLBCL non altrimenti specificato, LBLC mediastinico primario, linfoma a cellule B di alto grado e DLBCL derivante da linfoma follicolare.
   3. tisa-cel (solo stadio 2): pazienti adulti con LBLC R/R dopo due linee di terapia sistemica incluso DLBCL non altrimenti specificato, linfoma a cellule B di alto grado e DLBCL derivante da linfoma follicolare.
3. Ricevuto regime di chemioterapia linfodepletiva secondo la rispettiva etichetta FDA (o SmPC) per la terapia cellulare CAR-T.
4. Malattia avida di fluorodesossiglucosio (FDG) alla tomografia a emissione di positroni (PET) entro 30 giorni prima dell'infusione di cellule CAR-T.
5. Lesioni avide di FDG alla scansione PET/tomografia computerizzata (TC) dopo la terapia ponte e prima della linfodeplezione, ove applicabile.
6. Evidenza dell'espressione di CD19 su qualsiasi campione di tumore NHL precedente o attuale o un'alta probabilità di espressione di CD19 basata sull'istologia della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore.
7. Entro 7 giorni prima della leucaferesi, il paziente deve avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Appendice 3).

8. Per quanto riguarda la precedente terapia antitumorale sistemica:

   1. Sono trascorsi almeno 3 mesi dalla terapia sistemica di inibizione del checkpoint immunitario/immunostimolante (p. es., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisti OX40, agonisti 4-1BB, ecc.).
   2. Sono trascorse almeno 2 settimane da un'altra precedente terapia antitumorale sistemica.
   3. La terapia ponte (compresi gli steroidi) è consentita tra leucaferesi e linfodeplezione purché sia ​​soddisfatto il criterio di esclusione 1.

9. Adeguata funzione d'organo, definita come:

   1. Adeguata funzionalità del midollo osseo (prima della linfodeplezione) per la chemioterapia di linfodeplezione definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/mm3, piastrine ≥ 50.000 cellule/mm3 ed emoglobina ≥ 8 g/dL in assenza di coinvolgimento del midollo osseo da parte del linfoma . Nessuna trasfusione entro 3 giorni dalla valutazione della funzionalità del midollo osseo; il supporto del fattore di crescita è consentito come da prassi istituzionale.
   2. Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (Appendice 4).
   3. ALT e AST ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN; o < 5 × ULN per pazienti con infiltrazione linfomatosa del fegato) e bilirubina totale ≤ 2 × ULN (o < 3,0 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert o infiltrazione linfomatosa del fegato).
   4. Funzionalità polmonare adeguata, saturazione di ossigeno nell'aria ambiente (SaO2) ≥ 92%. I pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale devono essere sottoposti a test di funzionalità polmonare e devono avere un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del valore previsto o una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO; corretta) ≥ 40% di valore predetto.
   5. - Funzionalità cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multipla captazione gated (MUGA) entro 60 giorni prima della randomizzazione.
10. ECG che dimostra l'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) <470 ms. I pazienti con QTcF ≥ 470 ms richiederanno l'autorizzazione di un cardiologo locale.
11. Le donne con potenziale riproduttivo (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati dall'inizio del trattamento in studio fino a 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Appendice 6).
12. I maschi che hanno partner con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera dall'inizio del trattamento in studio fino a 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
13. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto.

14. In grado e disposto a rispettare il programma e le procedure delle visite di studio, inclusa la biopsia del tumore ove disponibile.

    Ulteriori criteri di ammissibilità dopo l'infusione di cellule CAR-T mirate al CD19

    I pazienti che hanno ricevuto l'infusione di cellule CAR-T commercializzate devono soddisfare i seguenti criteri il giorno della randomizzazione:

15. Nessuna febbre ≥ 38,0°C/Grado ≥ 1 CRS (criteri dell'American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] entro 24 ore.
16. Nessuna CRS di grado ≥ 3 (criteri ASTCT) entro 72 ore.
17. Nessuna precedente sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie di grado ≥ 3 (ICANS) di durata > 72 ore.
18. Nessun grado ≥ 2 ICANS (criteri ASTCT).
19. Nessun tocilizumab e/o desametasone entro 48 ore.
20. Nessuna infezione attiva, grave e/o incontrollata.
21. Nessuna altra controindicazione secondo la valutazione dello Sperimentatore.

22. I pazienti devono soddisfare i seguenti risultati dei test di laboratorio:

    • ANC o conta assoluta dei granulociti (AGC) ≥ 1000/μL
    • Piastrine ≥ 30.000/μL
    • Emoglobina ≥ 8 g/dL
    • Leucociti ≥ 3000/μL La randomizzazione deve avvenire non più di 1 giorno prima della prima infusione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Uso di dosi terapeutiche di corticosteroidi (≥ 5 mg/die di prednisone o equivalente) o altra immunosoppressione sistemica entro 7 giorni prima della leucaferesi o entro 72 ore prima dell'infusione di cellule CAR-T. Sono consentiti steroidi topici e/o inalatori.
2. Trattamento precedente con qualsiasi terapia cellulare CAR-T diretta contro il CD19 diversa dal trattamento pianificato secondo il Criterio di inclusione 2.
3. Per i destinatari di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche, trapianto attivo contro malattia dell'ospite (GVHD) e/o terapia GVHD sistemica durante lo screening o fino a 30 giorni prima della leucaferesi.
4. Epatite B attiva nota (DNA dell'epatite B rilevabile) o epatite C (RNA dell'epatite C rilevabile).
5. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
6. Donne incinte o che allattano.
7. Trattamento precedente con qualsiasi agonista di IL-2 o IL-15 e/o agenti biosimilari.

8. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi (incluse malattie infiammatorie intestinali [p. es., colite ulcerosa, morbo di Crohn], celiachia o altre gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, vasculite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite], miastenia grave , morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.) entro 1 anno prima della randomizzazione. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Vitiligine
   2. Alopecia
   3. Ipotiroidismo (p. es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
   4. Diabete mellito di tipo 1
   5. Psoriasi che non richiede trattamento sistemico
   6. Condizioni considerate a basso rischio di grave deterioramento dallo Sperimentatore e con l'approvazione del Medical Monitor
9. Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio o angina instabile; a meno che non si ottenga l'autorizzazione di un cardiologo. È esclusa anche la storia di altre malattie cardiache clinicamente significative che, a parere dello sperimentatore o designato, è una controindicazione al trattamento in studio.
10. Anamnesi o presenza di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante, come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare o psicosi che a parere dello sperimentatore è una controindicazione per studiare il trattamento.
11. Storia di linfoma del SNC, linfoma primario del SNC, metastasi cerebrali o cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale.
12. Storia del trapianto di organi solidi.
13. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici EV per la gestione. L'infezione semplice del tratto urinario e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo e dopo aver consultato il Medical Monitor.
14. Presenza di qualsiasi linea o drenaggio a permanenza (p. es., tubo per nefrostomia percutanea, catetere di Foley a permanenza, drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale/pericardico). Sono consentiti cateteri dedicati per l'accesso venoso centrale come un catetere Port-a-Cath o Hickman.
15. Partecipazione attiva o attuale a qualsiasi altro studio interventistico.
16. Uso di un agente sperimentale o di un dispositivo sperimentale entro 28 giorni dalla terapia cellulare CAR-T.
17. I vaccini vivi attenuati sono proibiti entro 30 giorni dalla randomizzazione.
18. Qualsiasi condizione, incluse condizioni mediche, emotive, psichiatriche o logistiche che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, precluderebbe al paziente di aderire al protocollo o aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati.