NKTR-255 vs lumelääke CD19-ohjatun CAR-T-hoidon jälkeen potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen suuri B-soluinen lymfooma

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias suostumushetkellä.

2. Sai standardin hoitohoidon axi-celillä tai liso-celilla (vaihe 1 ja 2) tai tisa-celilla (vain vaihe 2) vastaaviin FDA:n (tai valmisteyhteenvedon [SmPC]) hyväksymiin käyttöaiheisiin :

   1. liso-cel: Potilaat, joilla on LBCL (mukaan lukien diffuusi LBCL [DLBCL], jota ei ole erikseen määritelty [mukaan lukien indolentista lymfoomasta johtuva DLBCL], korkea-asteen B-solulymfooma, primaarinen välikarsina LBCL ja follikulaarinen lymfooma Grade 3B), joilla on:

      1. ensimmäisen linjan kemoimmunoterapialle vastustuskykyinen sairaus tai uusiutuminen 12 kuukauden sisällä ensimmäisen linjan kemoimmunoterapiasta;
      2. ensilinjan kemoimmunoterapialle vastustuskykyinen sairaus tai relapsi ensimmäisen linjan kemoimmunoterapian jälkeen, ja he eivät ole kelvollisia hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT) liitännäissairauksien tai iän vuoksi; tai,
      3. uusiutunut tai refraktorinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.

   2. axi-cel: LBCL-potilaiden hoitoon, joka on:

      1. ensimmäisen linjan kemoimmunoterapialle vastustuskykyinen;
      2. uusiutuminen 12 kuukauden sisällä ensimmäisen linjan kemoimmunoterapiasta; tai
      3. R/R LBCL 2 rivin systeemisen hoidon jälkeen, mukaan lukien DLBCL, jota ei ole erikseen määritelty, primaarinen mediastinaalinen LBLC, korkealaatuinen B-solulymfooma ja follikulaarisesta lymfoomasta johtuva DLBCL.
   3. tisa-cel (vain vaihe 2): Aikuiset potilaat, joilla on R/R LBLC kahden systeemisen hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien DLBCL, jota ei ole erikseen määritelty, korkealaatuinen B-solulymfooma ja follikulaarisesta lymfoomasta johtuva DLBCL.
3. Vastaanotettu lymfooddepletoiva kemoterapia-ohjelma vastaavan FDA (tai SmPC) -merkinnän mukaisesti CAR-T-soluhoitoa varten.
4. Fluorodeoksiglukoosia (FDG) innokas sairaus positroniemissiotomografialla (PET) 30 päivän sisällä ennen CAR-T-soluinfuusiota.
5. FDG avid -leesio(t) PET-/tietokonetomografiassa (CT) siltahoidon jälkeen ja ennen lymfodepletiota tarvittaessa.
6. Todisteet CD19:n ilmentymisestä missä tahansa aikaisemmassa tai nykyisessä NHL-kasvainnäytteessä tai CD19:n ilmentymisen suuri todennäköisyys sairauden histologian perusteella tutkijan arviota kohti.
7. 7 päivän sisällä ennen leukafereesia potilaalla tulee olla East Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky 0 tai 1 (liite 3).

8. Mitä tulee aikaisempaan systeemiseen kasvainten vastaiseen hoitoon:

   1. Ainakin 3 kuukautta on kulunut systeemisen immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estävästä/immuunijärjestelmää stimuloivasta hoidosta (esim. ipilimumabi, nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi, OX40-agonistit, 4-1BB-agonistit jne.).
   2. Ainakin 2 viikkoa on kulunut muusta aikaisemmasta systeemisestä kasvainten vastaisesta hoidosta.
   3. Siltahoito (mukaan lukien steroidit) on sallittu leukafereesin ja lymfodepletian välillä, kunhan poissulkemiskriteeri 1 täyttyy.

9. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Riittävä luuytimen toiminta (ennen lymfodepletiota) lymfodepletioon liittyvässä kemoterapiassa: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 solua/mm3, verihiutaleet ≥ 50 000 solua/mm3 ja hemoglobiini ≥ 8 g/dl lymfooman puuttuessa. . Ei verensiirtoa 3 päivän kuluessa luuytimen toiminnan arvioinnista; Kasvutekijätuki on sallittu institutionaalisen käytännön mukaisesti.
   2. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (Liite 4).
   3. ALAT ja ASAT ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN; tai < 5 × ULN potilailla, joilla on maksan lymfomatoottinen infiltraatio) ja kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN (tai < 3,0 × ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksan lymfomatoottinen infiltraatio maksa).
   4. Riittävä keuhkojen toiminta, huoneilman happisaturaatio (SaO2) ≥ 92 %. Potilaille, joilla on anamneesissa interstitiaalinen keuhkosairaus, tulee tehdä keuhkojen toimintatesti, ja pakotetun uloshengityksen tilavuuden 1 sekunnissa (FEV1) tulee olla ≥ 50 % ennustetusta arvosta tai keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO; korjattu) ≥ 40 % ennustetusta arvosta.
   5. Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) ≥ 40 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moninkertaisella sisäänoton porttikeräyksellä (MUGA) 60 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
10. EKG, joka osoittaa Friderician korjatun QT-ajan (QTcF) < 470 ms. Potilaat, joiden QTcF on ≥ 470 ms, tarvitsevat paikallisen kardiologin selvityksen.
11. Lisääntymiskykyisten naisten (määriteltynä kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi) on suostuttava käyttämään sopivia ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon alusta 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (Liite 6).
12. Miesten, joilla on lisääntymiskykyisiä kumppaneita, on suostuttava käyttämään tehokasta esteehkäisymenetelmää tutkimushoidon alusta 1 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
13. Kyky ymmärtää ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

14. Pystyy ja haluaa noudattaa opintokäyntien aikataulua ja menettelyjä, mukaan lukien kasvainbiopsia, jos se on saatavilla.

    Lisäkelpoisuuskriteerit CD19-kohdistetun CAR-T-soluinfuusion jälkeen

    Potilaiden, jotka ovat saaneet kaupallisesti julkaistua CAR-T-soluinfuusiota, on täytettävä seuraavat kriteerit satunnaistamispäivänä:

15. Ei kuumetta ≥ 38,0°C/Grade ≥ 1 CRS (American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] kriteerit 24 tunnin sisällä.
16. Ei luokkaa ≥ 3 CRS (ASTCT-kriteerit) 72 tunnin sisällä.
17. Ei aikaisempaa > 72 tuntia kestäneen asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvää neurotoksisuusoireyhtymää (ICANS).
18. Ei arvosanaa ≥ 2 ICANS (ASTCT-kriteerit).
19. Ei tosilitsumabia ja/tai deksametasonia 48 tunnin kuluessa.
20. Ei aktiivisia, vakavia ja/tai hallitsemattomia infektioita.
21. Ei muita vasta-aiheita tutkijan arvion mukaan.

22. Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriotestien tulokset:

    • ANC tai absoluuttinen granulosyyttimäärä (AGC) ≥ 1000/μL
    • Verihiutaleet ≥ 30 000/μL
    • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
    • Leukosyytit ≥ 3000/μL Satunnaistuksen tulisi tapahtua aikaisintaan 1 päivä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeinfuusiota.

Poissulkemiskriteerit:

1. Terapeuttisten kortikosteroidiannosten (≥ 5 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muun systeemisen immunosuppression käyttö 7 päivän aikana ennen leukafereesia tai 72 tunnin sisällä ennen CAR-T-soluinfuusiota. Paikalliset ja/tai inhaloitavat steroidit ovat sallittuja.
2. Aiempi hoito jollakin muulla CD19-ohjatulla CAR-T-soluhoidolla kuin sisällyttäminen kriteerin 2 mukaisesti suunniteltu hoito.
3. Allogeenisten hematopoieettisten solujen siirrännäisten vastaanottajille aktiivinen graft versus host -tauti (GVHD) ja/tai systeeminen GVHD-hoito seulonnan aikana tai enintään 30 päivää ennen leukafereesia.
4. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (havaittava hepatiitti B DNA) tai hepatiitti C (havaittava hepatiitti C RNA).
5. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
6. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
7. Aiempi käsittely millä tahansa IL-2- tai IL-15-agonisteilla ja/tai biologisesti samanlaisilla aineilla.

8. Aktiiviset autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti], keliakia tai muut vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, autoimmuunivaskuliitti, systeeminen lupus erythematosus, Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin], myasthenia gravis , Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.) vuoden sisällä ennen satunnaistamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Vitiligo
   2. Hiustenlähtö
   3. Kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) vakaa hormonikorvaushoidon aikana
   4. Tyypin 1 diabetes mellitus
   5. Psoriasis, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   6. Olosuhteet, jotka tutkijan ja Medical Monitorin hyväksynnän mukaan vakavan huononemisen riski on pieni
9. Aiemmin jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista: luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemänä, sydämen angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti tai epästabiili angina; ellei ole saatu kardiologin lupaa. Aiempi muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus, joka on tutkijan tai nimetyn henkilön mielestä vasta-aihe tutkimushoidolle, on myös suljettu pois.
10. Kliinisesti merkittävä keskushermoston (CNS) patologia, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti tai psykoosi, joka on tutkijan mielestä vasta-aihe opiskelemaan hoitoa.
11. Aiempi keskushermoston lymfooma, primaarinen keskushermoston lymfooma, aivometastaasit tai havaittavissa olevia pahanlaatuisia soluja aivo-selkäydinnesteessä.
12. Kiinteiden elinsiirtojen historia.
13. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka on hallitsematon tai vaatii suonensisäisen mikrobilääkkeen hallintaan. Yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon ja kuultuaan Medical Monitorin kanssa.
14. Pysyvän putken tai viemärin olemassaolo (esim. perkutaaninen nefrostomiaputki, pysyvä foley-katetri, sappitiehye tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalikatetri). Erilliset keskuslaskimokatetrit, kuten Port-a-Cath- tai Hickman-katetri, ovat sallittuja.
15. Aktiivinen tai nykyinen osallistuminen muihin interventiotutkimuksiin.
16. Tutkimusaineen tai tutkimuslaitteen käyttö 28 päivän sisällä CAR-T-soluhoidosta.
17. Elävät, heikennetyt rokotteet ovat kiellettyjä 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta.
18. Mikä tahansa sairaus, mukaan lukien lääketieteellinen, tunneperäinen, psykiatrinen tai logistinen tila, joka tutkijan mielestä estäisi potilasta noudattamasta protokollaa tai lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi tulosten tulkintaa.