NKTR-255 versus placebo na CD19-gerichte CAR-T-therapie bij patiënten met recidiverend/refractair grootcellig B-cellymfoom

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming.

2. Standaardbehandeling ontvangen met axi-cel of liso-cel (stadium 1 en stadium 2), of tisa-cel (alleen stadium 2), voor de respectieve door de FDA (of samenvatting van de productkenmerken [SmPC]) goedgekeurde indicatie(s) :

   1. liso-cel: Patiënten met LBCL (inclusief diffuse LBCL [DLBCL] niet anders gespecificeerd [inclusief DLBCL voortkomend uit indolent lymfoom], hooggradig B-cellymfoom, primaire mediastinale LBCL en folliculair lymfoom graad 3B), die:

      1. refractaire ziekte voor eerstelijns chemo-immunotherapie of terugval binnen 12 maanden na eerstelijns chemo-immunotherapie;
      2. refractaire ziekte voor eerstelijns chemo-immunotherapie of terugval na eerstelijns chemo-immunotherapie en niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) vanwege comorbiditeit of leeftijd; of,
      3. recidiverende of refractaire ziekte na twee of meer lijnen van systemische therapie.

   2. axi-cel: Voor de behandeling van volwassen patiënten met LBCL, dat wil zeggen:

      1. ongevoelig voor eerstelijns chemo-immunotherapie;
      2. recidieven binnen 12 maanden na eerstelijns chemo-immunotherapie; of
      3. R/R LBCL na 2 lijnen systemische therapie, waaronder DLBCL niet anders gespecificeerd, primaire mediastinale LBLC, hooggradig B-cellymfoom en DLBCL als gevolg van folliculair lymfoom.
   3. tisa-cel (alleen stadium 2): volwassen patiënten met R/R LBLC na twee lijnen van systemische therapie waaronder DLBCL niet anders gespecificeerd, hooggradig B-cellymfoom en DLBCL als gevolg van folliculair lymfoom.
3. Kreeg chemotherapie voor lymfodepletie volgens het respectieve FDA-label (of SmPC) voor CAR-T-celtherapie.
4. Fluorodeoxyglucose (FDG) -gretige ziekte op positronemissietomografie (PET) beeldvorming binnen 30 dagen voorafgaand aan CAR-T-celinfusie.
5. FDG avid laesie(s) op PET/computertomografie (CT)-scan na overbruggingstherapie en voorafgaand aan lymfodepletie, indien van toepassing.
6. Bewijs van CD19-expressie op elk eerder of huidig ​​NHL-tumorspecimen of een hoge waarschijnlijkheid van CD19-expressie op basis van ziektehistologie per beoordeling door de onderzoeker.
7. Binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese moet de patiënt een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 of 1 hebben (bijlage 3).

8. Met betrekking tot eerdere systemische antitumortherapie:

   1. Er zijn ten minste 3 maanden verstreken sinds de systemische immuuncontrolepuntremmende/immuunstimulerende therapie (bijv. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonisten, 4-1BB-agonisten, enz.).
   2. Er zijn ten minste 2 weken verstreken sinds andere eerdere systemische antitumortherapie.
   3. Overbruggingstherapie (inclusief steroïden) is toegestaan ​​tussen leukaferese en lymfodepletie zolang wordt voldaan aan uitsluitingscriterium 1.

9. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   1. Adequate beenmergfunctie (vóór lymfodepletie) voor lymfodepletiechemotherapie gedefinieerd als: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 cellen/mm3, bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/mm3 en hemoglobine ≥ 8 g/dl bij afwezigheid van beenmergbetrokkenheid door lymfoom . Geen transfusie binnen 3 dagen na beenmergfunctieonderzoek; groeifactorondersteuning is toegestaan ​​volgens de institutionele praktijk.
   2. Berekende creatinineklaring (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (bijlage 4).
   3. ALAT en ASAT ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN; of < 5 × ULN voor patiënten met lymfomateuze infiltratie van de lever) en totaal bilirubine ≤ 2 × ULN (of < 3,0 × ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert of lymfomateuze infiltratie van de lever). lever).
   4. Adequate longfunctie, zuurstofverzadiging op kamerlucht (SaO2) ≥ 92%. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte moeten longfunctietesten ondergaan en moeten een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) hebben van ≥ 50% van de voorspelde waarde of diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO; gecorrigeerd) ≥ 40% van voorspelde waarde.
   5. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multiple uptake gated acquisitie (MUGA) binnen 60 dagen vóór randomisatie.
10. ECG dat Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) < 470 ms aantoont. Patiënten met een QTcF ≥ 470 ms hebben goedkeuring nodig van een plaatselijke cardioloog.
11. Vrouwen die zich kunnen voortplanten (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) moeten ermee instemmen geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijlage 6).
12. Mannen die partners hebben die zich kunnen voortplanten, moeten instemmen met het gebruik van een effectieve barrière-anticonceptiemethode vanaf het begin van de studiebehandeling tot 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.

14. In staat en bereid om te voldoen aan het schema en de procedures voor studiebezoeken, inclusief tumorbiopsie indien beschikbaar.

    Aanvullende geschiktheidscriteria na CD19 gerichte CAR-T-celinfusie

    Patiënten die commercieel vrijgegeven CAR-T-celinfusie hebben gekregen, moeten op de dag van randomisatie aan de volgende criteria voldoen:

15. Geen koorts ≥ 38,0°C/Graad ≥ 1 CRS (American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT]-criteria binnen 24 uur.
16. Geen Graad ≥ 3 CRS (ASTCT-criteria) binnen 72 uur.
17. Geen eerdere Graad ≥ 3 immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) van > 72 uur.
18. Geen graad ≥ 2 ICANS (ASTCT-criteria).
19. Geen tocilizumab en/of dexamethason binnen 48 uur.
20. Geen actieve, ernstige en/of ongecontroleerde infectie(s).
21. Geen andere contra-indicatie volgens de beoordeling van de onderzoeker.

22. Patiënten moeten voldoen aan de volgende laboratoriumtestresultaten:

    • ANC of absoluut aantal granulocyten (AGC) ≥ 1000/μL
    • Bloedplaatjes ≥ 30.000/μL
    • Hemoglobine ≥ 8 g/dl
    • Leukocyten ≥ 3000/μL Randomisatie mag niet later dan 1 dag vóór de eerste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvinden.

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van therapeutische doses corticosteroïden (≥ 5 mg/dag prednison of equivalent) of andere systemische immunosuppressie binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese of binnen 72 uur voorafgaand aan CAR-T-celinfusie. Topische en/of geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.
2. Voorafgaande behandeling met een andere CD19-gerichte CAR-T-celtherapie dan de behandeling die is gepland volgens opnamecriterium 2.
3. Voor ontvangers van een allogene hematopoëtische celtransplantatie, actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) en/of systemische GVHD-therapie tijdens screening of tot 30 dagen voorafgaand aan leukaferese.
4. Bekende actieve hepatitis B (detecteerbaar hepatitis B-DNA) of hepatitis C (detecteerbaar hepatitis C-RNA).
5. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
7. Voorafgaande behandeling met een IL-2- of IL-15-agonist en/of biosimilars.

8. Actieve auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis ulcerosa, ziekte van Crohn], coeliakie of andere ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, auto-immuunvasculitis, systemische lupus erythematosus, syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis], myasthenia gravis , de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, etc.) binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Vitiligo
   2. Alopecia
   3. Hypothyreoïdie (bijv. Na Hashimoto-syndroom) stabiel bij hormoonvervanging
   4. Diabetes mellitus type 1
   5. Psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is
   6. Aandoeningen die door de onderzoeker en met goedkeuring van de medische monitor als laag risico op ernstige verslechtering worden beschouwd
9. Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct of onstabiele angina pectoris; tenzij goedkeuring door een cardioloog is verkregen. Geschiedenis van andere klinisch significante hartziekte die, naar de mening van de onderzoeker of aangewezen persoon, een contra-indicatie is voor studiebehandeling, is ook uitgesloten.
10. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte of psychose die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie is behandeling te bestuderen.
11. Geschiedenis van CZS-lymfoom, primair CZS-lymfoom, hersenmetastasen of detecteerbare kwaadaardige cellen in het hersenvocht.
12. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
13. Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of IV-antimicrobiële middelen vereist voor behandeling. Eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​mits actieve behandeling en na overleg met de Medische Monitor.
14. Aanwezigheid van een verblijfslijn of -drain (bijv. percutane nefrostomiebuis, foley-verblijfskatheter, galdrain of pleurale/peritoneale/pericardiale katheter). Speciale katheters met centrale veneuze toegang, zoals een Port-a-Cath- of Hickman-katheter, zijn toegestaan.
15. Actieve of huidige deelname aan andere interventionele onderzoeken.
16. Gebruik van een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat binnen 28 dagen na CAR-T-celtherapie.
17. Levende, verzwakte vaccins zijn verboden binnen 30 dagen na randomisatie.
18. Elke aandoening, waaronder medische, emotionele, psychiatrische of logistieke omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ervan weerhouden zich aan het protocol te houden of die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zou vergroten of de interpretatie van de resultaten zou verstoren.