再発/難治性大細胞型B細胞リンパ腫患者におけるCD19指向CAR-T療法後のNKTR-255 vs プラセボ

主な採用基準:

1. -同意時の年齢が18歳以上の男性または女性。

2. -axi-celまたはliso-cel（ステージ1およびステージ2）、またはtisa-cel（ステージ2のみ）による標準治療を受け、それぞれのFDA（または製品特性の要約[SmPC]）承認された適応症（複数可） :

   1. liso-cel: LBCL (他に特定されていないびまん性 LBCL [DLBCL] [無痛性リンパ腫に起因する DLBCL を含む]、高悪性度 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔 LBCL、および濾胞性リンパ腫グレード 3B を含む) の患者:

      1. -第一選択の化学免疫療法に対する難治性疾患または第一選択の化学免疫療法の12か月以内の再発;
      2. -一次化学免疫療法に対する難治性疾患または一次化学免疫療法後の再発であり、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（HSCT）の対象とならない;また、
      3. 2回以上の全身療法後の再発または難治性疾患。

   2. axi-cel: 次のような LBCL の成人患者の治療用:

      1. 一次化学免疫療法に抵抗性;
      2. -第一選択の化学免疫療法の12か月以内に再発;また
      3. 他に特定されていないDLBCL、原発性縦隔LBLC、高悪性度B細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫に起因するDLBCLを含む、2系統の全身療法後のR/R LBCL。
   3. tisa-cel (ステージ 2 のみ): 他に特定されていない DLBCL、高悪性度 B 細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫に起因する DLBCL を含む 2 ラインの全身療法後の R/R LBLC の成人患者。
3. -CAR-T細胞療法のそれぞれのFDA（またはSmPC）ラベルに従って、リンパ球除去化学療法レジメンを受けました。
4. -CAR-T細胞注入前の30日以内の陽電子放出断層撮影（PET）イメージングでのフルオロデオキシグルコース（FDG）-avid疾患。
5. -PET /コンピュータ断層撮影（CT）スキャンでのFDG avid病変（複数可） ブリッジング療法後、該当する場合、リンパ球除去の前。
6. 以前または現在のNHL腫瘍標本におけるCD19発現の証拠、または研究者の評価による疾患組織学に基づくCD19発現の可能性が高い。
7. 白血球アフェレーシス前の7日以内に、患者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1（付録3）を持っている必要があります。

8. 以前の全身抗腫瘍療法に関して：

   1. 全身性免疫チェックポイント阻害/免疫刺激療法（例、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、OX40 アゴニスト、4-1BB アゴニストなど）から少なくとも 3 か月が経過している。
   2. -他の以前の全身性抗腫瘍療法から少なくとも2週間が経過しています。
   3. -除外基準1が満たされている限り、白血球除去とリンパ除去の間のブリッジング療法（ステロイドを含む）が許可されます。

9. 次のように定義される適切な臓器機能:

   1. -次のように定義されるリンパ球除去化学療法のための適切な骨髄機能（リンパ球除去前）: . -骨髄機能評価の3日以内に輸血なし;成長因子のサポートは、制度的慣行に従って許可されています。
   2. 計算されたクレアチニンクリアランス (Cockcroft/Gault) > 30 mL/分 (付録 4)。
   3. ALT および AST ≤ 3 × 正常値の上限 (ULN; または肝臓のリンパ腫性浸潤を有する患者の場合は < 5 × ULN) および総ビリルビン ≤ 2 × ULN (またはギルバート症候群またはリンパ腫性浸潤を有する患者の場合は < 3.0 × ULN)肝臓）。
   4. -十分な肺機能、室内空気の酸素飽和度（SaO2）≥92％。 -間質性肺疾患の病歴のある患者は、肺機能検査を受けるべきであり、1秒間の強制呼気量（FEV1）が予測値の50％以上、または一酸化炭素に対する肺の拡散能力（DLCO;修正済み）が40％以上でなければなりません予測値の。
   5. -心エコー図（ECHO）または多重取り込みゲート取得（MUGA）によって評価された左室駆出率（LVEF）≥40％として定義される適切な心機能 無作為化前の60日以内。
10. フリデリシアの補正 QT 間隔 (QTcF) < 470 ミリ秒を示す ECG。 QTcF ≧ 470 ミリ秒の患者は、地元の心臓専門医によるクリアランスが必要です。
11. 生殖能力のある女性（生理学的に妊娠することができるすべての女性と定義される）は、治験治療の開始から治験薬の最終投与の1か月後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります（付録6）。
12. 生殖能力のあるパートナーがいる男性は、効果的なバリア避妊法を使用することに同意する必要があります 治験治療の開始から治験薬の最後の投与の1か月後まで。
13. -書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供する能力。

14. -アクセス可能な場合は腫瘍生検を含む、研究訪問のスケジュールと手順を順守することができ、喜んで。

    CD19 標的 CAR-T 細胞注入後の追加の適格基準

    市販の CAR-T 細胞注入を受けた患者は、無作為化の日に次の基準を満たさなければなりません。

15. 24 時間以内に 38.0°C 以上の発熱なし/グレード 1 CRS (米国移植細胞療法学会 [ASTCT] 基準)。
16. -72時間以内にグレード3以上のCRS（ASTCT基準）がない。
17. 72時間以上のグレード3以上の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）の既往はない。
18. -グレード2以上のICANSなし（ASTCT基準）。
19. 48時間以内にトシリズマブおよび/またはデキサメタゾンを使用しない。
20. -活動性、重篤、および/または制御されていない感染症はありません。
21. 治験責任医師の評価によると、その他の禁忌はありません。

22. 患者は、次の臨床検査結果を満たさなければなりません。

    • -ANCまたは絶対顆粒球数（AGC）≥1000 /μL
    • 血小板≧30,000/μL
    • ヘモグロビン≧8g/dL
    • 白血球 ≥ 3000/μL 無作為化は、最初の治験薬注入の 1 日以内に行う必要があります。

除外基準:

1. -コルチコステロイドの治療用量の使用（≥5 mg /日プレドニゾンまたは同等）または他の全身免疫抑制 白血球搬出の7日前またはCAR-T細胞注入の72時間前以内。 局所および/または吸入ステロイドは許可されています。
2. -包含基準2に従って計画された治療以外のCD19指向のCAR-T細胞療法による以前の治療。
3. 同種造血細胞移植レシピエントの場合、スクリーニング中または白血球搬出の最大30日前までの活動性移植片対宿主病（GVHD）および/または全身性GVHD療法。
4. -既知の活動性B型肝炎（検出可能なB型肝炎DNA）またはC型肝炎（検出可能なC型肝炎RNA）。
5. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。
6. 妊娠中または授乳中の女性。
7. -IL-2またはIL-15アゴニストおよび/またはバイオシミラー剤による以前の治療。

8. 活動性自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患 [例：潰瘍性大腸炎、クローン病]、セリアック病、または下痢に関連するその他の重篤な慢性胃腸疾患、自己免疫性血管炎、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー症候群 [多発性血管炎を伴う肉芽腫症]、重症筋無力症を含む） 、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など）無作為化前の1年以内。 以下は、この基準の例外です。

   1. 白斑
   2. 脱毛症
   3. ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症（例，橋本症候群の後）
   4. 1型糖尿病
   5. 全身治療を必要としない乾癬
   6. -治験責任医師およびメディカルモニターの承認により、深刻な悪化のリスクが低いと考えられる状態
9. -無作為化前の6か月以内の次の心血管疾患のいずれかの病歴：ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義されたクラスIIIまたはIVの心不全、心臓血管形成術またはステント留置術、心筋梗塞、または不安定狭心症;心臓専門医による許可が得られない限り。 治験責任医師または被指名人の意見では、治療を研究するための禁忌である他の臨床的に重要な心疾患の病歴も除外されます。
10. -てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、または精神病などの臨床的に関連する中枢神経系（CNS）病理の病歴または存在 治験責任医師の意見では禁忌である治療を研究します。
11. -CNSリンパ腫、原発性CNSリンパ腫、脳転移、または脳脊髄液中の検出可能な悪性細胞の病歴。
12. -固形臓器移植の歴史。
13. 真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在で、制御されていないか、管理のために静注抗菌薬が必要です。 単純な尿路感染症および合併症のない細菌性咽頭炎は、積極的な治療に反応し、メディカルモニターと相談した後に許可されます。
14. 留置ラインまたはドレーンの存在（例、経皮的腎瘻チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆管ドレーン、または胸膜/腹膜/心膜カテーテル）。 Port-a-Cath または Hickman カテーテルなどの専用の中心静脈アクセス カテーテルが許可されます。
15. -他の介入研究への積極的または現在の参加。
16. -CAR-T細胞療法の28日以内の治験薬または治験機器の使用。
17. 無作為化から 30 日以内の弱毒生ワクチンは禁止されています。
18. -治験責任医師の意見では、患者がプロトコルを順守することを妨げる、または治験参加または治験薬投与に関連するリスクを高める、または結果の解釈を妨げる、医学的、感情的、精神医学的、または物流を含む状態。