NKTR-255 vs placebo etter CD19-rettet CAR-T-terapi hos pasienter med residiverende/refraktært stort B-cellet lymfom

Viktige inkluderingskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.

2. Mottatt standardbehandlingsterapi med axi-cel eller liso-cel (stadium 1 og stadium 2), eller tisa-cel (kun stadium 2), for den respektive FDA (eller sammendrag av produktegenskaper [SmPC]) godkjent(e) indikasjon(er) :

   1. liso-cel: Pasienter med LBCL (inkludert diffus LBCL [DLBCL] ikke spesifisert på annen måte [inkludert DLBCL som oppstår fra indolent lymfom], høygradig B-celle lymfom, primær mediastinal LBCL og follikulær lymfom grad 3B), som har:

      1. refraktær sykdom mot førstelinjekjemoimmunterapi eller tilbakefall innen 12 måneder etter førstelinjekjemoimmunterapi;
      2. refraktær sykdom til førstelinjekjemoimmunterapi eller tilbakefall etter førstelinjekjemoimmunterapi og er ikke kvalifisert for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) på grunn av komorbiditeter eller alder; eller,
      3. tilbakefall eller refraktær sykdom etter to eller flere linjer med systemisk terapi.

   2. axi-cel: For behandling av voksne pasienter med LBCL som er:

      1. refraktær mot førstelinjekjemoimmunterapi;
      2. tilbakefall innen 12 måneder etter førstelinjekjemoimmunterapi; eller
      3. R/R LBCL etter 2 linjer med systemisk terapi, inkludert DLBCL som ikke er spesifisert på annen måte, primær mediastinal LBLC, høygradig B-celle lymfom og DLBCL som oppstår fra follikulær lymfom.
   3. tisa-cel (kun stadium 2): Voksne pasienter med R/R LBLC etter to linjer med systemisk terapi inkludert DLBCL som ikke er spesifisert på annen måte, høygradig B-celle lymfom og DLBCL som oppstår fra follikulær lymfom.
3. Mottok lymfodepletterende kjemoterapiregime i henhold til den respektive FDA (eller SmPC)-etiketten for CAR-T-celleterapi.
4. Fluorodeoksyglukose (FDG)-avid sykdom på positronemisjonstomografi (PET)-avbildning innen 30 dager før CAR-T-celleinfusjon.
5. FDG avid(e) lesjon(er) på PET/computertomografi (CT)-skanning etter brobehandling og før lymfodeplesjon, der det er aktuelt.
6. Bevis for CD19-ekspresjon på tidligere eller nåværende NHL-svulstprøver eller høy sannsynlighet for CD19-ekspresjon basert på sykdomshistologi per etterforskers vurdering.
7. Innen 7 dager før leukaferese bør pasienten ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (vedlegg 3).

8. Angående tidligere systemisk antitumorbehandling:

   1. Minst 3 måneder har gått siden systemisk immunkontrollpunkt-hemmende/immunstimulerende terapi (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister, etc).
   2. Det har gått minst 2 uker siden annen tidligere systemisk antitumorbehandling.
   3. Brobehandling (inkludert steroider) er tillatt mellom leukaferese og lymfodeplesjon så lenge eksklusjonskriterium 1 er oppfylt.

9. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

   1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (før lymfodeplesjon) for lymfodeplesjon kjemoterapi definert som: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/mm3, blodplater ≥ 50 000 celler/mm3, og hemoglobin ≥ 8 g/dL i lymfekreft involverer lymfekreft. . Ingen transfusjon innen 3 dager etter vurdering av benmargsfunksjon; vekstfaktorstøtte er tillatt i henhold til institusjonell praksis.
   2. Beregnet kreatininclearance (Cockcroft/Gault) > 30 mL/min (vedlegg 4).
   3. ALAT og ASAT ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN; eller < 5 × ULN for pasienter med lymfomatøs infiltrasjon av leveren) og total bilirubin ≤ 2 × ULN (eller < 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom eller lymfomatøs infiltrasjon av lever).
   4. Tilstrekkelig lungefunksjon, oksygenmetning på romluft (SaO2) ≥ 92 %. Pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen bør gjennomgå lungefunksjonstesting og må ha et forsert ekspirasjonsvolum i løpet av 1 sekund (FEV1) på ≥ 50 % av antatt verdi eller diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO; korrigert) ≥ 40 % av antatt verdi.
   5. Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 % som vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) innen 60 dager før randomisering.
10. EKG som viser Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) < 470 ms. Pasienter med QTcF ≥ 470 ms vil kreve klarering av en lokal kardiolog.
11. Kvinner med reproduksjonspotensial (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) må godta å bruke egnede prevensjonsmetoder fra starten av studiebehandlingen til 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet (vedlegg 6).
12. Menn som har partnere med reproduktivt potensial må godta å bruke en effektiv barriereprevensjonsmetode fra starten av studiebehandlingen til 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet.
13. Evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke.

14. Kan og er villig til å overholde studiebesøksplanen og prosedyrene, inkludert tumorbiopsi der det er tilgjengelig.

    Ytterligere kvalifikasjonskriterier etter CD19-målrettet CAR-T-celleinfusjon

    Pasienter som har mottatt kommersielt utgitt CAR-T-celleinfusjon må tilfredsstille følgende kriterier på randomiseringsdagen:

15. Ingen feber ≥ 38,0°C/grad ≥ 1 CRS (American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] kriterier innen 24 timer.
16. Ingen grad ≥ 3 CRS (ASTCT-kriterier) innen 72 timer.
17. Ingen tidligere grad ≥ 3 immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) av > 72 timers varighet.
18. Ingen karakter ≥ 2 ICANS (ASTCT-kriterier).
19. Ingen tocilizumab og/eller deksametason innen 48 timer.
20. Ingen aktiv, alvorlig og/eller ukontrollert infeksjon(er).
21. Ingen annen kontraindikasjon etter utrederens vurdering.

22. Pasienter må tilfredsstille følgende laboratorietestresultater:

    • ANC eller absolutt granulocytttelling (AGC) ≥ 1000/μL
    • Blodplater ≥ 30 000/μL
    • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
    • Leukocytter ≥ 3000/μL Randomisering bør ikke skje mer enn 1 dag før den første infusjonen med legemiddel i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Bruk av terapeutiske doser kortikosteroider (≥ 5 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen systemisk immunsuppresjon innen 7 dager før leukaferese eller innen 72 timer før CAR-T-celleinfusjon. Aktuelle og/eller inhalerte steroider er tillatt.
2. Tidligere behandling med annen CD19-rettet CAR-T-celleterapi enn den behandlingen som er planlagt i henhold til inklusjonskriterium 2.
3. For allogene hematopoietiske celletransplantasjonsmottakere, aktiv graft versus vertssykdom (GVHD) og/eller systemisk GVHD-terapi under screening eller opptil 30 dager før leukaferese.
4. Kjent aktiv hepatitt B (påvisbar hepatitt B DNA) eller hepatitt C (påvisbar hepatitt C RNA).
5. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
6. Gravide eller ammende kvinner.
7. Tidligere behandling med IL-2 eller IL-15 agonister og/eller biotilsvarende midler.

8. Aktive autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom], cøliaki eller andre alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, autoimmun vaskulitt, systemisk lupus erythematosus, Wegener syndrom [granulitis gravitosis], myast polyangiomatosis , Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.) innen 1 år før randomisering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Vitiligo
   2. Alopecia
   3. Hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabil ved hormonerstatning
   4. Type 1 diabetes mellitus
   5. Psoriasis som ikke krever systemisk behandling
   6. Forhold som anses å være lav risiko for alvorlig forverring av etterforskeren og med medisinsk monitors godkjenning
9. Anamnese med en av følgende kardiovaskulære tilstander innen 6 måneder før randomisering: klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt eller ustabil angina; med mindre godkjenning av kardiolog er oppnådd. Anamnese med annen klinisk signifikant hjertesykdom som, etter etterforskerens eller utpekes oppfatning, er en kontraindikasjon for studiebehandling, er også utelukket.
10. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant patologi i sentralnervesystemet (CNS), som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom eller psykose som etter utrederens mening er en kontraindikasjon å studere behandling.
11. Anamnese med CNS-lymfom, primært CNS-lymfom, hjernemetastaser eller påvisbare maligne celler i cerebrospinalvæsken.
12. Historie om solid organtransplantasjon.
13. Tilstedeværelse av sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever IV-antimikrobielle midler for behandling. Enkel urinveisinfeksjon og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling og etter konsultasjon med Medical Monitor.
14. Tilstedeværelse av en innlagt slange eller dren (f.eks. perkutan nefrostomitube, inneliggende foley-kateter, biliær dren eller pleura/peritonealt/perikardielt kateter). Dedikerte sentrale venøse tilgangskatetre som et Port-a-Cath- eller Hickman-kateter er tillatt.
15. Aktiv eller nåværende deltakelse på andre intervensjonsstudier.
16. Bruk av et undersøkelsesmiddel eller en undersøkelsesenhet innen 28 dager etter CAR-T-celleterapi.
17. Levende, svekkede vaksiner er forbudt innen 30 dager etter randomisering.
18. Enhver tilstand, inkludert medisinsk, emosjonell, psykiatrisk eller logistisk som, etter etterforskerens oppfatning, vil hindre pasienten fra å følge protokollen eller vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon eller forstyrre tolkningen av resultater.