NKTR-255 vs placebo après traitement CAR-T dirigé par CD19 chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Critères d'inclusion clés :

1. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement.

2. A reçu un traitement standard de soins avec axi-cel ou liso-cel (stade 1 et stade 2), ou tisa-cel (stade 2 uniquement), pour les indications approuvées par la FDA (ou le résumé des caractéristiques du produit [RCP]) respectives :

   1. liso-cel : Patients atteints de LBCL (y compris le LBCL diffus [DLBCL] non spécifié [y compris le DLBCL résultant d'un lymphome indolent], le lymphome à cellules B de haut grade, le LBCL médiastinal primitif et le lymphome folliculaire de grade 3B), qui ont :

      1. maladie réfractaire à la chimio-immunothérapie de première intention ou rechute dans les 12 mois suivant la chimio-immunothérapie de première intention ;
      2. maladie réfractaire à la chimio-immunothérapie de première intention ou rechute après une chimio-immunothérapie de première intention et ne sont pas éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en raison de comorbidités ou de l'âge ; ou alors,
      3. maladie récidivante ou réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique.

   2. axi-cel : pour le traitement des patients adultes atteints de LBCL :

      1. réfractaires à la chimio-immunothérapie de première intention ;
      2. rechute dans les 12 mois suivant la chimio-immunothérapie de première intention ; ou alors
      3. LBCL R/R après 2 lignes de traitement systémique, y compris DLBCL non spécifié autrement, LBLC médiastinal primaire, lymphome à cellules B de haut grade et DLBCL résultant d'un lymphome folliculaire.
   3. tisa-cel (stade 2 uniquement) : patients adultes atteints d'un LBLC R/R après deux lignes de traitement systémique, y compris un DLBCL non spécifié, un lymphome à cellules B de haut grade et un DLBCL résultant d'un lymphome folliculaire.
3. A reçu un régime de chimiothérapie lymphodéplétive conformément à l'étiquette respective de la FDA (ou SmPC) pour la thérapie cellulaire CAR-T.
4. Maladie avide de fluorodésoxyglucose (FDG) sur imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) dans les 30 jours précédant la perfusion de cellules CAR-T.
5. Lésion(s) avide(s) de FDG sur TEP/tomodensitométrie (TDM) après un traitement de pontage et avant la lymphodéplétion, le cas échéant.
6. Preuve de l'expression de CD19 sur tout échantillon de tumeur LNH antérieur ou actuel ou une forte probabilité d'expression de CD19 sur la base de l'histologie de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur.
7. Dans les 7 jours précédant la leucaphérèse, le patient doit avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1 (annexe 3).

8. Concernant le traitement anti-tumoral systémique antérieur :

   1. Au moins 3 mois se sont écoulés depuis le traitement systémique inhibiteur du point de contrôle immunitaire/stimulateur immunitaire (p. ex., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistes OX40, agonistes 4-1BB, etc.).
   2. Au moins 2 semaines se sont écoulées depuis un autre traitement antitumoral systémique antérieur.
   3. La thérapie de transition (y compris les stéroïdes) est autorisée entre la leucaphérèse et la lymphodéplétion tant que le critère d'exclusion 1 est satisfait.

9. Fonction organique adéquate, définie comme :

   1. Fonction adéquate de la moelle osseuse (avant la lymphodéplétion) pour la chimiothérapie de lymphodéplétion définie comme : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000 cellules/mm3, plaquettes ≥ 50 000 cellules/mm3 et hémoglobine ≥ 8 g/dL en l'absence d'atteinte de la moelle osseuse par un lymphome . Aucune transfusion dans les 3 jours suivant l'évaluation de la fonction médullaire ; le soutien des facteurs de croissance est autorisé conformément à la pratique institutionnelle.
   2. Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft/Gault) > 30 mL/min (Annexe 4).
   3. ALT et AST ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN ; ou < 5 × LSN pour les patients présentant une infiltration lymphomateuse du foie) et bilirubine totale ≤ 2 × LSN (ou < 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'une infiltration lymphomateuse du foie) le foie).
   4. Fonction pulmonaire adéquate, saturation en oxygène dans l'air ambiant (SaO2) ≥ 92 %. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle doivent subir des tests de la fonction pulmonaire et doivent avoir un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO ; corrigée) ≥ 40 % de valeur prédite.
   5. Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition contrôlée par absorption multiple (MUGA) dans les 60 jours précédant la randomisation.
10. ECG démontrant l'intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) < 470 ms. Les patients avec QTcF ≥ 470 ms devront être autorisés par un cardiologue local.
11. Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception appropriées depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (Annexe 6).
12. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière efficace depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
13. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit.

14. Capable et disposé à se conformer au calendrier et aux procédures des visites d'étude, y compris la biopsie tumorale, le cas échéant.

    Critères d'éligibilité supplémentaires après une perfusion de cellules CAR-T ciblées CD19

    Les patients qui ont reçu une perfusion de cellules CAR-T commercialisées doivent satisfaire aux critères suivants le jour de la randomisation :

15. Absence de fièvre ≥ 38,0 °C/grade ≥ 1 CRS (critères de l'American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] dans les 24 heures).
16. Aucun SCR de grade ≥ 3 (critères ASTCT) dans les 72 heures.
17. Aucun antécédent de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires de grade ≥ 3 (ICANS) d'une durée > 72 heures.
18. Non Grade ≥ 2 ICANS (critères ASTCT).
19. Pas de tocilizumab et/ou de dexaméthasone dans les 48 heures.
20. Aucune infection active, grave et/ou incontrôlée.
21. Aucune autre contre-indication selon l'appréciation de l'investigateur.

22. Les patients doivent satisfaire aux résultats des tests de laboratoire suivants :

    • ANC ou nombre absolu de granulocytes (AGC) ≥ 1000/μL
    • Plaquettes ≥ 30 000/μL
    • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
    • Leucocytes ≥ 3 000/μL La randomisation ne doit pas avoir lieu plus d'un jour avant la première perfusion du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation de doses thérapeutiques de corticostéroïdes (≥ 5 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'un autre immunosuppresseur systémique dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou dans les 72 heures précédant la perfusion de cellules CAR-T. Les stéroïdes topiques et/ou inhalés sont autorisés.
2. Traitement antérieur avec une thérapie cellulaire CAR-T dirigée par CD19 autre que le traitement prévu selon le critère d'inclusion 2.
3. Pour les receveurs d'une allogreffe de cellules hématopoïétiques, maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) et/ou traitement systémique de la GVHD pendant le dépistage ou jusqu'à 30 jours avant la leucaphérèse.
4. Hépatite B active connue (ADN de l'hépatite B détectable) ou hépatite C (ARN de l'hépatite C détectable).
5. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
6. Femmes enceintes ou allaitantes.
7. Traitement antérieur avec tout agoniste de l'IL-2 ou de l'IL-15 et/ou des agents biosimilaires.

8. Affections auto-immunes ou inflammatoires actives (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ulcéreuse, maladie de Crohn], maladie cœliaque ou autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, vascularite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], myasthénie grave , maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.) dans l'année précédant la randomisation. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Vitiligo
   2. Alopécie
   3. Hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
   4. Diabète de type 1
   5. Psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
   6. Conditions considérées comme à faible risque de détérioration grave par l'investigateur et avec l'approbation du moniteur médical
9. Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 mois précédant la randomisation : insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association (NYHA), angioplastie cardiaque ou stenting, infarctus du myocarde ou angor instable ; à moins d'obtenir l'autorisation d'un cardiologue. Les antécédents d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives qui, de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée, constituent une contre-indication au traitement de l'étude sont également exclus.
10. Antécédents ou présence de pathologies du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinentes, telles que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse ou la psychose qui, de l'avis de l'investigateur, est une contre-indication pour étudier le traitement.
11. Antécédents de lymphome du SNC, de lymphome primitif du SNC, de métastases cérébrales ou de cellules malignes détectables dans le liquide céphalo-rachidien.
12. Histoire de la transplantation d'organe solide.
13. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens IV pour la prise en charge. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement actif et après consultation du Moniteur Médical.
14. Présence d'un cathéter ou d'un drain à demeure (p. ex. tube de néphrostomie percutanée, cathéter de Foley à demeure, drain biliaire ou cathéter pleural/péritonéal/péricardique). Les cathéters d'accès veineux central dédiés tels que les cathéters Port-a-Cath ou Hickman sont autorisés.
15. Participation active ou actuelle à toute autre étude interventionnelle.
16. Utilisation d'un agent expérimental ou d'un dispositif expérimental dans les 28 jours suivant la thérapie cellulaire CAR-T.
17. Les vaccins vivants atténués sont interdits dans les 30 jours suivant la randomisation.
18. Toute condition médicale, émotionnelle, psychiatrique ou logistique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient d'adhérer au protocole ou augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats.