NKTR-255 vs placebo po terapii CAR-T ukierunkowanej na CD19 u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.

2. Otrzymany standard terapii pielęgnacyjnej axi-cel lub liso-cel (etap 1 i etap 2) lub tisa-cel (tylko etap 2) dla odpowiednich wskazań zatwierdzonych przez FDA (lub Charakterystykę Produktu Leczniczego [ChPL]) :

   1. liso-cel: Pacjenci z LBCL (w tym rozlany LBCL [DLBCL] niewymieniony inaczej [w tym DLBCL wynikający z chłoniaka indolentnego], chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, pierwotny LBCL śródpiersia i chłoniak grudkowy stopnia 3B), u których:

      1. choroba oporna na chemioimmunoterapię pierwszego rzutu lub nawrót w ciągu 12 miesięcy od chemioimmunoterapii pierwszego rzutu;
      2. choroba oporna na chemioimmunoterapię pierwszego rzutu lub nawrót choroby po chemioimmunoterapii pierwszego rzutu i nie kwalifikują się do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) z powodu chorób współistniejących lub wieku; lub,
      3. choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego.

   2. axi-cel: Do leczenia dorosłych pacjentów z LBCL, tj.:

      1. oporne na chemioimmunoterapię pierwszego rzutu;
      2. nawroty w ciągu 12 miesięcy od chemioimmunoterapii pierwszego rzutu; lub
      3. R/R LBCL po 2 liniach leczenia systemowego, w tym DLBCL nieokreślony inaczej, pierwotny LBLC śródpiersia, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia i DLBCL wywodzący się z chłoniaka grudkowego.
   3. tisa-cel (tylko etap 2): Dorośli pacjenci z R/R LBLC po dwóch liniach leczenia ogólnoustrojowego, w tym DLBCL nieokreślony inaczej, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia i DLBCL wywodzący się z chłoniaka grudkowego.
3. Otrzymał schemat chemioterapii limfodeplecyjnej zgodnie z odpowiednią etykietą FDA (lub ChPL) dla terapii komórkami CAR-T.
4. Choroba zachorowana na fluorodeoksyglukozę (FDG) w obrazowaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w ciągu 30 dni przed infuzją komórek CAR-T.
5. Zmiany zapalne FDG na obrazie PET/tomografii komputerowej (CT) po terapii pomostowej i przed limfodeplecją, jeśli ma to zastosowanie.
6. Dowody na ekspresję CD19 na jakiejkolwiek wcześniejszej lub obecnej próbce guza NHL lub wysokie prawdopodobieństwo ekspresji CD19 na podstawie histologii choroby według oceny badacza.
7. W ciągu 7 dni przed leukaferezą pacjent powinien mieć stan sprawności 0 lub 1 wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Załącznik 3).

8. W odniesieniu do wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej:

   1. Upłynęły co najmniej 3 miesiące od ogólnoustrojowej terapii hamującej/stymulującej układ odpornościowy (np. ipilimumab, niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agoniści OX40, agoniści 4-1BB itp.).
   2. Upłynęły co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.
   3. Terapia pomostowa (w tym steroidy) jest dozwolona pomiędzy leukaferezą a limfodeplecją, o ile spełnione jest Kryterium wykluczenia 1.

9. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako:

   1. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (przed limfodeplecją) do chemioterapii limfodeplecyjnej określona jako: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 komórek/mm3, liczba płytek krwi ≥ 50 000 komórek/mm3 i hemoglobina ≥ 8 g/dl przy braku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka . Brak transfuzji w ciągu 3 dni od oceny czynności szpiku kostnego; wsparcie czynnika wzrostu jest dozwolone zgodnie z praktyką instytucjonalną.
   2. Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (Załącznik 4).
   3. AlAT i AspAT ≤ 3 × górna granica normy (GGN; lub < 5 × GGN u pacjentów z naciekiem chłoniaka wątroby) i bilirubina całkowita ≤ 2 × GGN (lub < 3,0 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta lub naciekiem chłoniaka wątroby wątroba).
   4. Prawidłowa czynność płuc, wysycenie tlenem powietrza pokojowego (SaO2) ≥ 92%. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie powinni zostać poddani badaniom czynnościowym płuc i muszą mieć natężoną objętość wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% wartości należnej lub zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO; skorygowana) ≥ 40% przewidywanej wartości.
   5. Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40%, oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub akwizycji bramkowanej wielokrotnym wychwytem (MUGA) w ciągu 60 dni przed randomizacją.
10. EKG wykazujące skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) < 470 ms. Pacjenci z odstępem QTcF ≥ 470 ms będą wymagać zgody miejscowego kardiologa.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia badanego leku do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (Załącznik 6).
12. Mężczyźni, którzy mają partnerów zdolnych do reprodukcji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej mechanicznej metody antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia badanego leku do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Umiejętność zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

14. Zdolny i chętny do przestrzegania harmonogramu i procedur wizyt studyjnych, w tym biopsji guza, jeśli to możliwe.

    Dodatkowe kryteria kwalifikacji po infuzji komórek CAR-T ukierunkowanych na CD19

    Pacjenci, którzy otrzymali infuzję komórek CAR-T dopuszczonych do obrotu, muszą spełniać następujące kryteria w dniu randomizacji:

15. Brak gorączki ≥ 38,0°C/stopień ≥ 1 CRS (kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji i Terapii Komórkowej [ASTCT] w ciągu 24 godzin).
16. Brak stopnia ≥ 3 CRS (kryteria ASTCT) w ciągu 72 godzin.
17. Brak wcześniejszego zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi immunologicznymi stopnia ≥ 3. (ICANS) trwającego > 72 godziny.
18. Brak stopnia ≥ 2 ICANS (kryteria ASTCT).
19. Brak tocilizumabu i/lub deksametazonu w ciągu 48 godzin.
20. Brak aktywnej, poważnej i/lub niekontrolowanej infekcji.
21. Brak innych przeciwwskazań w ocenie Badacza.

22. Pacjenci muszą spełniać następujące wyniki badań laboratoryjnych:

    • ANC lub bezwzględna liczba granulocytów (AGC) ≥ 1000/μl
    • Płytki krwi ≥ 30 000/μl
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
    • Leukocyty ≥ 3000/μl Randomizacja powinna nastąpić nie wcześniej niż 1 dzień przed pierwszą infuzją badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Stosowanie terapeutycznych dawek kortykosteroidów (≥ 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki) lub innej ogólnoustrojowej immunosupresji w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub w ciągu 72 godzin przed infuzją komórek CAR-T. Dozwolone są miejscowe i/lub wziewne sterydy.
2. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią komórkową CAR-T ukierunkowaną na CD19 inną niż terapia planowana zgodnie z Kryterium włączenia 2.
3. W przypadku allogenicznych biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych, aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i/lub ogólnoustrojowa GVHD podczas badań przesiewowych lub do 30 dni przed leukaferezą.
4. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu B DNA) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu C RNA).
5. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek agonistą IL-2 lub IL-15 i/lub lekami biopodobnymi.

8. Czynne choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna], celiakia lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], myasthenia gravis) , choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) w ciągu 1 roku przed randomizacją. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. bielactwo
   2. łysienie
   3. Niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej
   4. Cukrzyca typu 1
   5. Łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego
   6. Warunki uznane przez Badacza za niskie ryzyko poważnego pogorszenia, za zgodą Monitora Medycznego
9. Historia jednego z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją: niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA), angioplastyka lub stentowanie serca, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa; chyba że uzyskano zgodę kardiologa. Wykluczona jest również historia innej istotnej klinicznie choroby serca, która w opinii badacza lub wyznaczonej osoby jest przeciwwskazaniem do leczenia w ramach badania.
10. Historia lub obecność klinicznie istotnych patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak padaczka, drgawki, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku lub psychoza, które w opinii Badacza stanowią przeciwwskazanie studiować leczenie.
11. Historia chłoniaka OUN, pierwotnego chłoniaka OUN, przerzutów do mózgu lub wykrywalnych komórek złośliwych w płynie mózgowo-rdzeniowym.
12. Historia transplantacji narządów miąższowych.
13. Obecność zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, które jest niekontrolowane lub wymaga dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego. Proste zakażenie dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dopuszczalne w przypadku odpowiedzi na aktywne leczenie i po konsultacji z Monitorem Medycznym.
14. Obecność jakiegokolwiek założonego na stałe przewodu lub drenu (np. przezskórnej rurki nefrostomijnej, założonego na stałe cewnika Foleya, drenażu dróg żółciowych lub cewnika opłucnowego/otrzewnowego/osierdziowego). Dozwolone są specjalne cewniki do centralnego dostępu żylnego, takie jak cewnik Port-a-Cath lub Hickman.
15. Aktywny lub obecny udział w innych badaniach interwencyjnych.
16. Zastosowanie badanego środka lub badanego urządzenia w ciągu 28 dni od terapii komórkami CAR-T.
17. Żywe, atenuowane szczepionki są zabronione w ciągu 30 dni od randomizacji.
18. Każdy stan, w tym medyczny, emocjonalny, psychiatryczny lub logistyczny, który w opinii badacza uniemożliwiłby pacjentowi przestrzeganie protokołu lub zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócałby interpretację wyników.