NKTR-255 vs. Placebo nach CD19-gesteuerter CAR-T-Therapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.

2. Erhaltene Standardtherapie mit Axi-Cel oder Liso-Cel (Stufe 1 und Stufe 2) oder Tisa-Cel (nur Stufe 2) für die jeweilige(n) von der FDA (oder Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [SmPC]) zugelassene(n) Indikation(en) :

   1. liso-cel: Patienten mit LBCL (einschließlich diffusem LBCL [DLBCL], nicht anders angegeben [einschließlich DLBCL infolge indolenten Lymphoms], hochgradigem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem LBCL und follikulärem Lymphom Grad 3B), die Folgendes haben:

      1. refraktäre Erkrankung gegenüber Erstlinien-Chemoimmuntherapie oder Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Erstlinien-Chemoimmuntherapie;
      2. refraktäre Erkrankung gegenüber Erstlinien-Chemoimmuntherapie oder Rückfall nach Erstlinien-Chemoimmuntherapie und sind aufgrund von Komorbiditäten oder Alter nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geeignet; oder,
      3. rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie.

   2. axi-cel: Für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit LBCL, das heißt:

      1. refraktär gegenüber Erstlinien-Chemoimmuntherapie;
      2. Schübe innerhalb von 12 Monaten nach Erstlinien-Chemoimmuntherapie; oder
      3. R/R LBCL nach 2 systemischen Therapielinien, einschließlich DLBCL nicht anders angegeben, primäres mediastinales LBLC, hochgradiges B-Zell-Lymphom und DLBCL, das aus einem follikulären Lymphom entsteht.
   3. tisa-cel (nur Stufe 2): Erwachsene Patienten mit R/R LBLC nach zwei Linien systemischer Therapie, einschließlich DLBCL nicht anders angegeben, hochgradigem B-Zell-Lymphom und DLBCL, das aus einem follikulären Lymphom entsteht.
3. Erhaltenes lymphodepletierendes Chemotherapieschema gemäß dem jeweiligen FDA- (oder SmPC-) Etikett für die CAR-T-Zelltherapie.
4. Fluordeoxyglucose (FDG)-avide Krankheit in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung innerhalb von 30 Tagen vor der Infusion von CAR-T-Zellen.
5. FDG-Avid-Läsion(en) im PET/Computertomographie (CT)-Scan nach Überbrückungstherapie und gegebenenfalls vor Lymphdepletion.
6. Nachweis einer CD19-Expression in einer früheren oder aktuellen NHL-Tumorprobe oder eine hohe Wahrscheinlichkeit einer CD19-Expression basierend auf der Krankheitshistologie gemäß der Einschätzung des Prüfarztes.
7. Innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese sollte der Patient einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben (Anhang 3).

8. Bezüglich vorangegangener systemischer Antitumortherapie:

   1. Mindestens 3 Monate sind seit der systemischen Immuncheckpoint-inhibitorischen/immunstimulatorischen Therapie vergangen (z. B. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten usw.).
   2. Seit einer anderen vorherigen systemischen Antitumortherapie sind mindestens 2 Wochen vergangen.
   3. Eine Überbrückungstherapie (einschließlich Steroide) zwischen Leukapherese und Lymphödepletion ist zulässig, solange Ausschlusskriterium 1 erfüllt ist.

9. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

   1. Angemessene Knochenmarkfunktion (vor Lymphödepletion) für eine Chemotherapie zur Lymphödepletion, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/mm3, Thrombozyten ≥ 50.000 Zellen/mm3 und Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom . Keine Transfusion innerhalb von 3 Tagen nach Beurteilung der Knochenmarkfunktion; Die Unterstützung durch Wachstumsfaktoren ist gemäß der institutionellen Praxis zulässig.
   2. Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (Anhang 4).
   3. ALT und AST ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN; oder < 5 × ULN bei Patienten mit lymphomatöser Infiltration der Leber) und Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN (oder < 3,0 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder lymphomatöser Infiltration der Leber). Leber).
   4. Ausreichende Lungenfunktion, Sauerstoffsättigung der Raumluft (SaO2) ≥ 92 %. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese sollten sich einem Lungenfunktionstest unterziehen und müssen ein forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≥ 50 % des vorhergesagten Werts oder eine Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO; korrigiert) ≥ 40 % aufweisen. von vorhergesagtem Wert.
   5. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, beurteilt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA) innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung.
10. EKG mit Fridericias korrigiertem QT-Intervall (QTcF) < 470 ms. Patienten mit QTcF ≥ 470 ms benötigen eine Freigabe durch einen örtlichen Kardiologen.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden) müssen zustimmen, vom Beginn der Studienbehandlung bis 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden (Anhang 6).
12. Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, vom Beginn der Studienbehandlung bis 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
13. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.

14. In der Lage und bereit, den Zeitplan und die Verfahren für Studienbesuche einzuhalten, einschließlich Tumorbiopsie, sofern verfügbar.

    Zusätzliche Eignungskriterien nach CD19-gerichteter CAR-T-Zellinfusion

    Patienten, die eine handelsübliche CAR-T-Zell-Infusion erhalten haben, müssen am Tag der Randomisierung die folgenden Kriterien erfüllen:

15. Kein Fieber ≥ 38,0 °C/Grad ≥ 1 CRS (Kriterien der American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] innerhalb von 24 Stunden.
16. Kein CRS Grad ≥ 3 (ASTCT-Kriterien) innerhalb von 72 Stunden.
17. Kein früheres Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grad ≥ 3 mit einer Dauer von > 72 Stunden.
18. Kein Grad ≥ 2 ICANS (ASTCT-Kriterien).
19. Kein Tocilizumab und/oder Dexamethason innerhalb von 48 Stunden.
20. Keine aktive, schwerwiegende und/oder unkontrollierte Infektion(en).
21. Keine andere Kontraindikation nach Einschätzung des Prüfarztes.

22. Die Patienten müssen die folgenden Labortestergebnisse erfüllen:

    • ANC oder absolute Granulozytenzahl (AGC) ≥ 1000/μl
    • Blutplättchen ≥ 30.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
    • Leukozyten ≥ 3000/μl Die Randomisierung sollte nicht später als 1 Tag vor der ersten Infusion des Studienmedikaments erfolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Anwendung therapeutischer Dosen von Kortikosteroiden (≥ 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder einer anderen systemischen Immunsuppression innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder innerhalb von 72 Stunden vor der Infusion von CAR-T-Zellen. Topische und/oder inhalative Steroide sind erlaubt.
2. Vorherige Behandlung mit einer anderen CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapie als der gemäß Einschlusskriterium 2 geplanten Behandlung.
3. Für Empfänger von allogenen hämatopoetischen Zelltransplantaten aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD) und/oder systemische GVHD-Therapie während des Screenings oder bis zu 30 Tage vor der Leukapherese.
4. Bekannte aktive Hepatitis B (nachweisbare Hepatitis-B-DNA) oder Hepatitis C (nachweisbare Hepatitis-C-RNA).
5. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
6. Schwangere oder stillende Frauen.
7. Vorbehandlung mit IL-2- oder IL-15-Agonisten und/oder Biosimilars.

8. Aktive Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn], Zöliakie oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall, autoimmune Vaskulitis, systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Myasthenia gravis). , Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.) innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Vitiligo
   2. Alopezie
   3. Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) stabil unter Hormonersatz
   4. Diabetes mellitus Typ 1
   5. Psoriasis erfordert keine systemische Behandlung
   6. Bedingungen, die vom Prüfarzt und mit Genehmigung des medizinischen Monitors als geringes Risiko einer ernsthaften Verschlechterung angesehen werden
9. Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der 6 Monate vor der Randomisierung: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA), Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris; es sei denn, es liegt eine Freigabe durch einen Kardiologen vor. Die Anamnese einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes oder des Beauftragten eine Kontraindikation für die Studienbehandlung darstellt, ist ebenfalls ausgeschlossen.
10. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS), wie Epilepsie, Krampfanfälle, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung oder Psychose, die nach Ansicht des Ermittlers eine Kontraindikation darstellen Behandlung zu studieren.
11. Vorgeschichte von ZNS-Lymphom, primärem ZNS-Lymphom, Hirnmetastasen oder nachweisbaren bösartigen Zellen in der Zerebrospinalflüssigkeit.
12. Geschichte der Transplantation solider Organe.
13. Vorhandensein einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder intravenöse antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordert. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor.
14. Vorhandensein einer Verweilleitung oder -drainage (z. B. perkutane Nephrostomiekanüle, Verweilkatheter, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter). Dedizierte zentralvenöse Zugangskatheter wie Port-a-Cath- oder Hickman-Katheter sind zulässig.
15. Aktive oder aktuelle Teilnahme an anderen interventionellen Studien.
16. Verwendung eines Prüfpräparats oder Prüfgeräts innerhalb von 28 Tagen nach CAR-T-Zelltherapie.
17. Attenuierte Lebendimpfstoffe sind innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung verboten.
18. Jeder Zustand, einschließlich medizinischer, emotionaler, psychiatrischer oder logistischer, der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten daran hindern würde, sich an das Protokoll zu halten oder das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würde.