NKTR-255 vs Placebo após terapia CAR-T dirigida por CD19 em pacientes com linfoma de grandes células B recidivante/refratário

Principais Critérios de Inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.

2. Recebeu tratamento padrão com axi-cel ou liso-cel (Estágio 1 e Estágio 2), ou tisa-cel (somente Estágio 2), para a(s) respectiva(s) indicação(ões) aprovada(s) pela FDA (ou Resumo das Características do Produto [SmPC]) :

   1. liso-cel: Pacientes com LBCL (incluindo LBCL difuso [DLBCL] não especificado [incluindo DLBCL decorrente de linfoma indolente], linfoma de células B de alto grau, LBCL mediastinal primário e linfoma folicular Grau 3B), que têm:

      1. doença refratária à quimioimunoterapia de primeira linha ou recidiva dentro de 12 meses após a quimioimunoterapia de primeira linha;
      2. doença refratária à quimioimunoterapia de primeira linha ou recidiva após quimioimunoterapia de primeira linha e não são elegíveis para transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) devido a comorbidades ou idade; ou,
      3. doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.

   2. axi-cel: Para o tratamento de pacientes adultos com LBCL que é:

      1. refratária à quimioimunoterapia de primeira linha;
      2. recaídas dentro de 12 meses após a quimioimunoterapia de primeira linha; ou
      3. R/R LBCL após 2 linhas de terapia sistêmica, incluindo DLBCL sem outra especificação, LBLC mediastinal primário, linfoma de células B de alto grau e DLBCL decorrente de linfoma folicular.
   3. tisa-cel (somente Fase 2): Pacientes adultos com R/R LBLC após duas linhas de terapia sistêmica, incluindo DLBCL sem outra especificação, linfoma de células B de alto grau e DLBCL decorrente de linfoma folicular.
3. Recebeu regime de quimioterapia linfodepletora de acordo com o respectivo rótulo da FDA (ou SmPC) para terapia com células CAR-T.
4. Doença ávida por fluorodesoxiglicose (FDG) em imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) dentro de 30 dias antes da infusão de células CAR-T.
5. Lesão(ões) ávida(s) de FDG em PET/tomografia computadorizada (TC) após terapia de ponte e antes da linfodepleção, quando aplicável.
6. Evidência de expressão de CD19 em qualquer espécime de tumor NHL anterior ou atual ou uma alta probabilidade de expressão de CD19 com base na histologia da doença por avaliação do investigador.
7. Dentro de 7 dias antes da leucaférese, o paciente deve ter um status de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice 3).

8. Em relação à terapia antitumoral sistêmica prévia:

   1. Pelo menos 3 meses se passaram desde a terapia imunoestimulatória/inibitória do checkpoint imunológico sistêmico (por exemplo, ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, agonistas OX40, agonistas 4-1BB, etc).
   2. Pelo menos 2 semanas se passaram desde outra terapia antitumoral sistêmica anterior.
   3. A terapia de ponte (incluindo esteroides) é permitida entre a leucaférese e a linfodepleção, desde que o Critério de Exclusão 1 seja satisfeito.

9. Função adequada dos órgãos, definida como:

   1. Função adequada da medula óssea (antes da linfodepleção) para quimioterapia de linfodepleção definida como: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/mm3, plaquetas ≥ 50.000 células/mm3 e hemoglobina ≥ 8 g/dL na ausência de envolvimento da medula óssea por linfoma . Nenhuma transfusão dentro de 3 dias da avaliação da função da medula óssea; o suporte do fator de crescimento é permitido de acordo com a prática institucional.
   2. Depuração de creatinina calculada (Cockcroft/Gault) > 30 mL/min (Apêndice 4).
   3. ALT e AST ≤ 3 × limite superior do normal (ULN; ou < 5 × LSN para pacientes com infiltração linfomatosa do fígado) e bilirrubina total ≤ 2 × LSN (ou < 3,0 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert ou infiltração linfomatosa do fígado fígado).
   4. Função pulmonar adequada, saturação de oxigênio em ar ambiente (SaO2) ≥ 92%. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial devem ser submetidos a testes de função pulmonar e devem apresentar volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≥ 50% do valor previsto ou capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO; corrigido) ≥ 40% de valor previsto.
   5. Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 40%, avaliada por ecocardiograma (ECO) ou aquisição controlada por captação múltipla (MUGA) dentro de 60 dias antes da randomização.
10. ECG demonstrando intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) < 470 ms. Pacientes com QTcF ≥ 470 ms precisarão de autorização de um cardiologista local.
11. As mulheres com potencial reprodutivo (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados desde o início do tratamento do estudo até 1 mês após a última dose do medicamento do estudo (Apêndice 6).
12. Os homens que têm parceiras com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional de barreira eficaz desde o início do tratamento do estudo até 1 mês após a última dose do medicamento do estudo.
13. Capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito.

14. Capaz e disposto a cumprir o cronograma e os procedimentos da visita do estudo, incluindo biópsia do tumor, quando acessível.

    Critérios adicionais de elegibilidade após infusão de células CAR-T direcionadas a CD19

    Os pacientes que receberam infusão de células CAR-T liberadas comercialmente devem satisfazer os seguintes critérios no dia da randomização:

15. Sem febre ≥ 38,0°C/grau ≥ 1 CRS (critérios da American Society for Transplant and Cellular Therapy [ASTCT] em 24 horas.
16. Sem Grau ≥ 3 CRS (critérios ASTCT) em 72 horas.
17. Nenhuma síndrome anterior de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes de Grau ≥ 3 (ICANS) de > 72 horas de duração.
18. Sem Grau ≥ 2 ICANS (critérios ASTCT).
19. Sem tocilizumabe e/ou dexametasona em 48 horas.
20. Nenhuma infecção ativa, grave e/ou descontrolada(s).
21. Nenhuma outra contra-indicação de acordo com a avaliação do Investigador.

22. Os pacientes devem satisfazer os seguintes resultados de testes laboratoriais:

    • ANC ou contagem absoluta de granulócitos (AGC) ≥ 1000/μL
    • Plaquetas ≥ 30.000/μL
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    • Leucócitos ≥ 3000/μL A randomização deve ocorrer no máximo 1 dia antes da primeira infusão do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Uso de doses terapêuticas de corticosteroides (≥ 5 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra imunossupressão sistêmica nos 7 dias anteriores à leucaférese ou nas 72 horas anteriores à infusão de células CAR-T. Esteróides tópicos e/ou inalados são permitidos.
2. Tratamento prévio com qualquer terapia de células CAR-T direcionada a CD19, exceto o tratamento planejado pelo Critério de inclusão 2.
3. Para receptores de transplante de células hematopoiéticas alogênicas, doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e/ou terapia de GVHD sistêmica durante a triagem ou até 30 dias antes da leucaférese.
4. Hepatite B ativa conhecida (DNA detectável da hepatite B) ou hepatite C (RNA detectável da hepatite C).
5. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
6. Mulheres grávidas ou amamentando.
7. Tratamento prévio com qualquer agonista de IL-2 ou IL-15 e/ou agentes biossimilares.

8. Distúrbios inflamatórios ou autoimunes ativos (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn], doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, vasculite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite], miastenia gravis , doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.) dentro de 1 ano antes da randomização. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Vitiligo
   2. Alopecia
   3. Hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
   4. diabetes melito tipo 1
   5. Psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico
   6. Condições consideradas de baixo risco de deterioração grave pelo Investigador e com aprovação do Monitor Médico
9. Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos 6 meses anteriores à randomização: insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), angioplastia ou colocação de stent cardíaco, infarto do miocárdio ou angina instável; a menos que seja obtida autorização de um cardiologista. A história de outra doença cardíaca clinicamente significativa que, na opinião do investigador ou pessoa designada, é uma contra-indicação para o tratamento do estudo também é excluída.
10. Histórico ou presença de patologia clinicamente relevante do sistema nervoso central (SNC), como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar ou psicose que, na opinião do investigador, é uma contra-indicação para estudar o tratamento.
11. História de linfoma do SNC, linfoma primário do SNC, metástases cerebrais ou células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano.
12. História do transplante de órgãos sólidos.
13. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção descontrolada ou que exija antimicrobianos IV para tratamento. Infecção urinária simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo e após consulta com o Monitor Médico.
14. Presença de qualquer linha ou dreno de demora (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, cateter de foley de demora, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico). Cateteres dedicados de acesso venoso central, como Port-a-Cath ou cateter de Hickman, são permitidos.
15. Participação ativa ou atual em quaisquer outros estudos de intervenção.
16. Uso de um agente experimental ou dispositivo experimental dentro de 28 dias após a terapia com células CAR-T.
17. Vacinas vivas atenuadas são proibidas dentro de 30 dias após a randomização.
18. Qualquer condição médica, emocional, psiquiátrica ou logística que, na opinião do investigador, impediria o paciente de aderir ao protocolo ou aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados.