NKTR-255 frente a placebo después de la terapia CAR-T dirigida por CD19 en pacientes con linfoma de células B grandes en recaída o refractario

Criterios clave de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento.

2. Recibió tratamiento estándar de atención con axi-cel o liso-cel (Etapa 1 y Etapa 2), o tisa-cel (Etapa 2 únicamente), para las respectivas indicaciones aprobadas por la FDA (o el Resumen de las características del producto [SmPC]) :

   1. liso-cel: Pacientes con LBCL (incluido LBCL difuso [DLBCL] no especificado [incluido DLBCL que surge de un linfoma indolente], linfoma de células B de alto grado, LBCL mediastínico primario y linfoma folicular de grado 3B), que tienen:

      1. enfermedad refractaria a la quimioinmunoterapia de primera línea o recaída dentro de los 12 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea;
      2. enfermedad refractaria a la quimioinmunoterapia de primera línea o recaída después de la quimioinmunoterapia de primera línea y no son elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) debido a comorbilidades o edad; o,
      3. enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.

   2. axi-cel: Para el tratamiento de pacientes adultos con LBCL que es:

      1. refractario a la quimioinmunoterapia de primera línea;
      2. recaídas dentro de los 12 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea; o
      3. R/R LBCL después de 2 líneas de terapia sistémica, incluido DLBCL no especificado, LBLC mediastínico primario, linfoma de células B de alto grado y DLBCL derivado de linfoma folicular.
   3. tisa-cel (solo estadio 2): pacientes adultos con LBLC R/R después de dos líneas de terapia sistémica que incluyen DLBCL no especificado, linfoma de células B de alto grado y DLBCL derivado de linfoma folicular.
3. Recibió un régimen de quimioterapia para la eliminación de linfocitos de acuerdo con la etiqueta respectiva de la FDA (o SmPC) para la terapia con células CAR-T.
4. Enfermedad ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG) en imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) dentro de los 30 días anteriores a la infusión de células CAR-T.
5. Lesión(es) ávida(s) de FDG en PET/tomografía computarizada (TC) después de la terapia puente y antes del agotamiento de los linfocitos, cuando corresponda.
6. Evidencia de expresión de CD19 en cualquier muestra de tumor de NHL anterior o actual o una alta probabilidad de expresión de CD19 según la histología de la enfermedad según la evaluación del investigador.
7. Dentro de los 7 días previos a la leucoaféresis, el paciente debe tener un estado funcional de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice 3).

8. Con respecto a la terapia antitumoral sistémica previa:

   1. Han transcurrido al menos 3 meses desde el tratamiento sistémico inhibidor del punto de control inmunitario/estimulador inmunitario (p. ej., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas OX40, agonistas 4-1BB, etc.).
   2. Han transcurrido al menos 2 semanas desde otro tratamiento antitumoral sistémico anterior.
   3. Se permite la terapia puente (incluidos los esteroides) entre la leucoféresis y la linfodepleción siempre que se cumpla el Criterio de exclusión 1.

9. Función adecuada del órgano, definida como:

   1. Función adecuada de la médula ósea (antes de la depleción de linfocitos) para la quimioterapia de depleción de linfocitos definida como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/mm3, plaquetas ≥ 50 000 células/mm3 y hemoglobina ≥ 8 g/dl en ausencia de afectación de la médula ósea por linfoma . Sin transfusión dentro de los 3 días posteriores a la evaluación de la función de la médula ósea; El apoyo del factor de crecimiento está permitido según la práctica institucional.
   2. Depuración de creatinina calculada (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (Apéndice 4).
   3. ALT y AST ≤ 3 × límite superior de lo normal (ULN; o < 5 × ULN para pacientes con infiltración linfomatosa del hígado) y bilirrubina total ≤ 2 × ULN (o < 3,0 × ULN para pacientes con síndrome de Gilbert o infiltración linfomatosa del hígado) hígado).
   4. Función pulmonar adecuada, saturación de oxígeno en aire ambiente (SaO2) ≥ 92%. Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial deben someterse a pruebas de función pulmonar y deben tener un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) de ≥ 50 % del valor teórico o capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO; corregido) ≥ 40 % de valor predicho.
   5. Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40 % evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) o adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA) dentro de los 60 días anteriores a la aleatorización.
10. ECG que demuestra el intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) < 470 ms. Los pacientes con QTcF ≥ 470 ms requerirán la autorización de un cardiólogo local.
11. Las mujeres con potencial reproductivo (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio (Apéndice 6).
12. Los hombres que tengan parejas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado por escrito.

14. Capaz y dispuesto a cumplir con el programa y los procedimientos de la visita del estudio, incluida la biopsia del tumor cuando sea posible.

    Criterios de elegibilidad adicionales después de la infusión de células CAR-T dirigidas a CD19

    Los pacientes que hayan recibido una infusión de células CAR-T comercializadas deben cumplir los siguientes criterios el día de la aleatorización:

15. Sin fiebre ≥ 38,0 °C/grado ≥ 1 CRS (criterios de la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular [ASTCT] en 24 horas.
16. Sin Grado ≥ 3 CRS (criterios ASTCT) dentro de las 72 horas.
17. Sin síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) previo de grado ≥ 3 de > 72 horas de duración.
18. Sin Grado ≥ 2 ICANS (criterios ASTCT).
19. Sin tocilizumab y/o dexametasona en 48 horas.
20. Sin infección(es) activa(s), seria(s) y/o no controlada(s).
21. Ninguna otra contraindicación según la valoración del Investigador.

22. Los pacientes deben cumplir con los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio:

    • ANC o recuento absoluto de granulocitos (AGC) ≥ 1000/μL
    • Plaquetas ≥ 30.000/μL
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    • Leucocitos ≥ 3000/μL La aleatorización debe ocurrir no más de 1 día antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Uso de dosis terapéuticas de corticosteroides (≥ 5 mg/día de prednisona o equivalente) u otra inmunosupresión sistémica dentro de los 7 días previos a la leucoaféresis o dentro de las 72 horas previas a la infusión de células CAR-T. Se permiten esteroides tópicos y/o inhalados.
2. Tratamiento previo con cualquier terapia de células CAR-T dirigida por CD19 que no sea el tratamiento planificado según el Criterio de inclusión 2.
3. Para los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas alogénicas, la enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) y/o la terapia de GVHD sistémica durante la selección o hasta 30 días antes de la leucoaféresis.
4. Hepatitis B activa conocida (ADN de hepatitis B detectable) o hepatitis C (ARN de hepatitis C detectable).
5. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
6. Mujeres embarazadas o lactantes.
7. Tratamiento previo con cualquier agonista de IL-2 o IL-15 y/o agentes biosimilares.

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn], enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, vasculitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis], miastenia grave , enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en el año anterior a la aleatorización. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. vitíligo
   2. Alopecia
   3. Hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
   4. Diabetes mellitus tipo 1
   5. Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
   6. Condiciones consideradas de bajo riesgo de deterioro grave por el Investigador y con aprobación del Monitor Médico
9. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización: insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio o angina inestable; a menos que se obtenga la autorización de un cardiólogo. También se excluyen los antecedentes de otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa que, en opinión del investigador o su designado, sea una contraindicación para el tratamiento del estudio.
10. Antecedentes o presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa o psicosis que, en opinión del investigador, es una contraindicación. para estudiar el tratamiento.
11. Antecedentes de linfoma del SNC, linfoma primario del SNC, metástasis cerebrales o células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo.
12. Historia del trasplante de órgano sólido.
13. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos para su manejo. Se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacterianas no complicadas si responden al tratamiento activo y después de consultar con el Monitor Médico.
14. Presencia de cualquier vía o drenaje permanente (p. ej., sonda de nefrostomía percutánea, sonda de Foley permanente, drenaje biliar o sonda pleural/peritoneal/pericárdica). Se permiten catéteres de acceso venoso central exclusivos, como Port-a-Cath o Hickman.
15. Participación activa o actual en cualquier otro estudio de intervención.
16. Uso de un agente en investigación o un dispositivo en investigación dentro de los 28 días posteriores a la terapia con células CAR-T.
17. Las vacunas vivas atenuadas están prohibidas dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización.
18. Cualquier condición médica, emocional, psiquiátrica o logística que, en opinión del investigador, impida que el paciente se adhiera al protocolo o aumente el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interfiera con la interpretación de los resultados.