NKTR-255 по сравнению с плацебо после CD19-направленной терапии CAR-T у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Ключевые критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет на момент согласия.

2. Получили стандартную лечебную терапию с использованием акси-цел или лизо-цел (стадия 1 и 2) или тиза-цел (только стадия 2) по соответствующему показанию(ям), одобренному FDA (или Сводка характеристик продукта [SmPC]) :

   1. liso-cel: пациенты с LBCL (включая диффузную LBCL [DLBCL], не указанную иначе [включая DLBCL, возникающую из-за индолентной лимфомы], B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, первичную медиастинальную LBCL и фолликулярную лимфому степени 3B), у которых есть:

      1. рефрактерное заболевание к химиоиммунотерапии первой линии или рецидив в течение 12 месяцев после химиоиммунотерапии первой линии;
      2. рефрактерное заболевание к химиоиммунотерапии первой линии или рецидив после химиоиммунотерапии первой линии и не подходит для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) из-за сопутствующих заболеваний или возраста; или же,
      3. рецидивирующее или рефрактерное заболевание после двух и более линий системной терапии.

   2. axi-cel: для лечения взрослых пациентов с LBCL, а именно:

      1. рефрактерность к химиоиммунотерапии первой линии;
      2. рецидивы в течение 12 месяцев химиоиммунотерапии первой линии; или же
      3. R / R LBCL после 2 линий системной терапии, включая DLBCL, не указанную иначе, первичную медиастинальную LBLC, B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности и DLBCL, возникающую из фолликулярной лимфомы.
   3. tisa-cel (только Стадия 2): Взрослые пациенты с рефрактерной/рефрактерной LBLC после двух линий системной терапии, включая DLBCL без дополнительных указаний, B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности и DLBCL, возникающую из фолликулярной лимфомы.
3. Получал лимфодеплетирующий режим химиотерапии в соответствии с соответствующей этикеткой FDA (или SmPC) для терапии CAR-T-клетками.
4. Заболевание, связанное с фтордезоксиглюкозой (ФДГ), по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в течение 30 дней до инфузии CAR-T-клеток.
5. ФДГ-активное поражение (я) на ПЭТ/компьютерной томографии (КТ) после промежуточной терапии и до лимфодеплеции, где это применимо.
6. Доказательства экспрессии CD19 в любом предшествующем или текущем образце опухоли НХЛ или высокая вероятность экспрессии CD19 на основе гистологии заболевания по оценке исследователя.
7. В течение 7 дней до лейкафереза ​​у пациента должен быть рабочий статус 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Приложение 3).

8. Относительно предшествующей системной противоопухолевой терапии:

   1. Прошло не менее 3 месяцев после системной иммуностимулирующей/ингибиторной терапии контрольных точек иммунного ответа (например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, агонисты OX40, агонисты 4-1ВВ и т. д.).
   2. Прошло не менее 2 недель после другой предшествующей системной противоопухолевой терапии.
   3. Промежуточная терапия (включая стероиды) разрешена между лейкаферезом и лимфодеплецией, если удовлетворяется Критерий исключения 1.

9. Адекватная функция органа, определяемая как:

   1. Адекватная функция костного мозга (до лимфодеплеции) для химиотерапии лимфодеплеции определяется как: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мм3, тромбоцитов ≥ 50 000 клеток/мм3 и гемоглобина ≥ 8 г/дл при отсутствии поражения костного мозга лимфомой . Отсутствие трансфузий в течение 3 дней после оценки функции костного мозга; Поддержка фактора роста разрешена в соответствии с институциональной практикой.
   2. Расчетный клиренс креатинина (Cockcroft/Gault) > 30 мл/мин (Приложение 4).
   3. АЛТ и АСТ ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН; или < 5 × ВГН для пациентов с лимфоматозной инфильтрацией печени) и общий билирубин ≤ 2 × ВГН (или < 3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера или лимфоматозной инфильтрацией печени). печень).
   4. Адекватная функция легких, сатурация кислорода на комнатном воздухе (SaO2) ≥ 92%. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе должны пройти исследование функции легких и должны иметь объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% от прогнозируемого значения или диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO; с поправкой) ≥ 40% прогнозируемого значения.
   5. Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, по оценке эхокардиограммы (ЭХО) или регистрации с множественным поглощением (MUGA) в течение 60 дней до рандомизации.
10. ЭКГ, демонстрирующая скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) <470 мс. Пациентам с QTcF ≥ 470 мс требуется разрешение местного кардиолога.
11. Женщины репродуктивного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) должны дать согласие на использование подходящих методов контрацепции с начала исследуемого лечения до 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата (Приложение 6).
12. Мужчины, имеющие партнеров с репродуктивным потенциалом, должны дать согласие на использование эффективного метода барьерной контрацепции с начала исследуемого лечения и до 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата.
13. Способность понимать и давать письменное информированное согласие.

14. Способен и желает соблюдать график посещения и процедуры исследования, включая биопсию опухоли, где это возможно.

    Дополнительные критерии приемлемости после инфузии CAR-T-клеток, нацеленных на CD19

    Пациенты, получившие инфузию коммерчески выпускаемых CAR-T-клеток, должны соответствовать следующим критериям в день рандомизации:

15. Отсутствие лихорадки ≥ 38,0°C/Степень ≥ 1 CRS (критерии Американского общества трансплантологии и клеточной терапии [ASTCT] в течение 24 часов.
16. Нет CRS ≥ 3 степени (критерии ASTCT) в течение 72 часов.
17. Отсутствие в анамнезе синдрома нейротоксичности, связанного с эффекторными клетками иммунной системы (ICANS) ≥ 3 степени продолжительностью > 72 часов.
18. Нет степени ≥ 2 ICANS (критерии ASTCT).
19. Не применять тоцилизумаб и/или дексаметазон в течение 48 часов.
20. Отсутствие активных, серьезных и/или неконтролируемых инфекций.
21. Других противопоказаний по оценке следователя нет.

22. Пациенты должны удовлетворять следующим результатам лабораторных исследований:

    • ANC или абсолютное количество гранулоцитов (AGC) ≥ 1000/мкл
    • Тромбоциты ≥ 30 000/мкл
    • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
    • Лейкоциты ≥ 3000/мкл. Рандомизацию следует проводить не более чем за 1 день до первой инфузии исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Использование терапевтических доз кортикостероидов (≥ 5 мг/день преднизолона или его эквивалента) или другой системной иммуносупрессии в течение 7 дней до лейкафереза ​​или в течение 72 часов до инфузии CAR-T-клеток. Разрешены местные и/или ингаляционные стероиды.
2. Предшествующее лечение любой CD19-направленной терапией CAR-T-клетками, кроме лечения, запланированного в соответствии с Критерием включения 2.
3. Для реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических клеток активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и/или системная терапия РТПХ во время скрининга или до 30 дней до лейкафереза.
4. Известный активный гепатит В (определяемая ДНК гепатита В) или гепатит С (определяемая РНК гепатита С).
5. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
6. Беременные или кормящие женщины.
7. Предшествующее лечение любым агонистом IL-2 или IL-15 и/или биоаналогами.

8. Активные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, язвенный колит, болезнь Крона], глютеновая болезнь или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей, аутоиммунный васкулит, системная красная волчанка, синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], тяжелая миастения , болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.) в течение 1 года до рандомизации. Исключениями из этого критерия являются:

   1. витилиго
   2. Алопеция
   3. Гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото), стабильный при заместительной гормональной терапии
   4. Сахарный диабет 1 типа
   5. Псориаз, не требующий системного лечения
   6. Условия, которые Исследователь и с одобрения Медицинского Наблюдателя считают низким риском серьезного ухудшения
9. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до рандомизации в анамнезе: сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), ангиопластика или стентирование сердца, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия; если не получено разрешение кардиолога. Также исключается наличие в анамнезе другого клинически значимого заболевания сердца, которое, по мнению исследователя или уполномоченного лица, является противопоказанием к исследуемому лечению.
10. История или наличие клинически значимой патологии центральной нервной системы (ЦНС), такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь или психоз, которые, по мнению исследователя, являются противопоказанием. изучить лечение.
11. Лимфома ЦНС в анамнезе, первичная лимфома ЦНС, метастазы в головной мозг или обнаруживаемые злокачественные клетки в спинномозговой жидкости.
12. История трансплантации паренхиматозных органов.
13. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов. Простая инфекция мочевыводящих путей и неосложненный бактериальный фарингит разрешены при наличии ответа на активное лечение и после консультации с медицинским монитором.
14. Наличие любого постоянного катетера или дренажа (например, чрескожная нефростомическая трубка, постоянный катетер Фолея, желчный дренаж или плевральный/перитонеальный/перикардиальный катетер). Разрешены специальные центральные венозные катетеры, такие как катетер Port-a-Cath или катетер Хикмана.
15. Активное или текущее участие в любых других интервенционных исследованиях.
16. Использование исследуемого агента или исследуемого устройства в течение 28 дней после терапии CAR-T-клетками.
17. Живые аттенуированные вакцины запрещены в течение 30 дней после рандомизации.
18. Любое состояние, в том числе медицинское, эмоциональное, психиатрическое или материально-техническое, которое, по мнению исследователя, препятствует соблюдению пациентом протокола или увеличивает риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или мешает интерпретации результатов.