NKTR-255 versus placebo po terapii CAR-T řízenou CD19 u pacientů s relapsem/refrakterním velkobuněčným B-lymfomem

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu.

2. Přijatá standardní terapie s axi-celem nebo liso-celem (1. a 2. stupeň) nebo tisa-cel (pouze 2. stupeň) pro příslušné indikace schválené FDA (nebo souhrn údajů o přípravku [SmPC]) :

   1. liso-cel: Pacienti s LBCL (včetně difuzního LBCL [DLBCL] jinak nespecifikovaného [včetně DLBCL vznikajícího z indolentního lymfomu], B-buněčného lymfomu vysokého stupně, primárního mediastinálního LBCL a folikulárního lymfomu stupně 3B), kteří mají:

      1. onemocnění refrakterní na chemoimunoterapii první linie nebo relaps během 12 měsíců po chemoimunoterapii první linie;
      2. onemocnění refrakterní na chemoimunoterapii první linie nebo relaps po chemoimunoterapii první linie a nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) kvůli komorbiditám nebo věku; nebo,
      3. relabující nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie.

   2. axi-cel: K léčbě dospělých pacientů s LBCL, což je:

      1. refrakterní na chemoimunoterapii první linie;
      2. relapsy během 12 měsíců po první linii chemoimunoterapie; nebo
      3. R/R LBCL po 2 liniích systémové terapie, včetně DLBCL jinak nespecifikovaného, ​​primární mediastinální LBLC, B-buněčný lymfom vysokého stupně a DLBCL vznikající z folikulárního lymfomu.
   3. tisa-cel (pouze stadium 2): Dospělí pacienti s R/R LBLC po dvou liniích systémové terapie zahrnující DLBCL jinak nespecifikované, B-buněčný lymfom vysokého stupně a DLBCL vznikající z folikulárního lymfomu.
3. Přijatý režim chemoterapie lymfodepletující podle příslušného štítku FDA (nebo SmPC) pro terapii CAR-T buňkami.
4. Fluorodeoxyglukóza (FDG)-avidní onemocnění na zobrazení pozitronovou emisní tomografií (PET) během 30 dnů před infuzí CAR-T buněk.
5. FDG avidní léze na PET/počítačové tomografii (CT) po přemosťovací terapii a před lymfodeplecí, kde je to vhodné.
6. Důkaz exprese CD19 na jakémkoli předchozím nebo současném vzorku nádoru NHL nebo vysoká pravděpodobnost exprese CD19 na základě histologie onemocnění podle hodnocení výzkumníka.
7. Do 7 dnů před leukaferézou by měl mít pacient výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 3).

8. Pokud jde o předchozí systémovou protinádorovou léčbu:

   1. Od systémové inhibiční/imunitní stimulační terapie kontrolních bodů (např. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisté OX40, agonisté 4-1BB atd.) uplynuly alespoň 3 měsíce.
   2. Od jiné předchozí systémové protinádorové léčby uplynuly alespoň 2 týdny.
   3. Překlenovací terapie (včetně steroidů) je povolena mezi leukaferézou a lymfodeplecí, pokud je splněno vylučovací kritérium 1.

9. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

   1. Adekvátní funkce kostní dřeně (před lymfodeplecí) pro lymfodepleční chemoterapii definovaná jako: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm3, krevní destičky ≥ 50 000 buněk/mm3 a hemoglobin ≥ 8 g/dl při absenci postižení kostní dřeně lymfomem . Žádná transfuze do 3 dnů od posouzení funkce kostní dřeně; podpora růstového faktoru je povolena podle institucionální praxe.
   2. Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft/Gault) > 30 ml/min (Příloha 4).
   3. ALT a AST ≤ 3 × horní hranice normy (ULN; nebo < 5 × ULN u pacientů s lymfomatózní infiltrací jater) a celkový bilirubin ≤ 2 × ULN (nebo < 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo lymfomatózní infiltrací jater játra).
   4. Přiměřená plicní funkce, saturace vzduchu v místnosti kyslíkem (SaO2) ≥ 92 %. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze by měli podstoupit vyšetření plicních funkcí a musí mít objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % předpokládané hodnoty nebo difuzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO; korigováno) ≥ 40 % předpokládané hodnoty.
   5. Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného vychytávání (MUGA) během 60 dnů před randomizací.
10. EKG prokazující Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) < 470 ms. Pacienti s QTcF ≥ 470 ms budou vyžadovat povolení místního kardiologa.
11. Ženy s reprodukčním potenciálem (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) musí souhlasit s používáním vhodných metod antikoncepce od zahájení studijní léčby do 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku (Příloha 6).
12. Muži, kteří mají partnerky s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce od začátku studijní léčby až do 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
13. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.

14. Schopní a ochotní dodržovat harmonogram a postupy studijní návštěvy, včetně biopsie nádoru, je-li dostupná.

    Další kritéria způsobilosti po cílené infuzi CD19 CAR-T buněk

    Pacienti, kteří dostali komerčně uvolněnou infuzi buněk CAR-T, musí v den randomizace splňovat následující kritéria:

15. Žádná horečka ≥ 38,0 °C/stupeň ≥ 1 CRS (kritéria Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii [ASTCT] do 24 hodin.
16. Žádný CRS stupně ≥ 3 (kritéria ASTCT) do 72 hodin.
17. Žádný předchozí syndrom imunitní efektorové buňky asociované s neurotoxicitou (ICANS) stupně ≥ 3 v trvání > 72 hodin.
18. Žádný stupeň ≥ 2 ICANS (kritéria ASTCT).
19. Žádný tocilizumab a/nebo dexamethason do 48 hodin.
20. Žádná aktivní, závažná a/nebo nekontrolovaná infekce (infekce).
21. Žádná další kontraindikace dle hodnocení zkoušejícího.

22. Pacienti musí splňovat následující výsledky laboratorních testů:

    • ANC nebo absolutní počet granulocytů (AGC) ≥ 1000/μL
    • Krevní destičky ≥ 30 000/μL
    • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
    • Leukocyty ≥ 3000/μL Randomizace by neměla nastat více než 1 den před první infuzí studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Použití terapeutických dávek kortikosteroidů (≥ 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jiné systémové imunosuprese během 7 dnů před leukaferézou nebo během 72 hodin před infuzí CAR-T buněk. Topické a/nebo inhalační steroidy jsou povoleny.
2. Předchozí léčba jakoukoli terapií CAR-T lymfocyty zaměřenou na CD19 jinou, než je léčba plánovaná podle kritéria zařazení 2.
3. U příjemců alogenního transplantátu hematopoetických buněk aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a/nebo systémová terapie GVHD během screeningu nebo až 30 dní před leukaferézou.
4. Známá aktivní hepatitida B (detekovatelná DNA hepatitidy B) nebo hepatitida C (detekovatelná RNA hepatitidy C).
5. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
6. Těhotné nebo kojící ženy.
7. Předchozí léčba jakýmkoliv agonistou IL-2 nebo IL-15 a/nebo biosimilárními činidly.

8. Aktivní autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba], celiakie nebo jiných závažných chronických gastrointestinálních stavů spojených s průjmem, autoimunitní vaskulitida, systémový lupus erythematodes, Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou], myasthenia gravis Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.) během 1 roku před randomizací. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. vitiligo
   2. Alopecie
   3. Hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci
   4. Diabetes mellitus 1. typu
   5. Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu
   6. Stavy považované zkoušejícím a se schválením Medical Monitor za nízké riziko vážného zhoršení
9. Anamnéza kteréhokoli z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců před randomizací: srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA), srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris; pokud nezíská povolení od kardiologa. Anamnéza jiného klinicky významného srdečního onemocnění, které je podle názoru zkoušejícího nebo pověřené osoby kontraindikací studijní léčby, je rovněž vyloučena.
10. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění nebo psychóza, které jsou podle názoru zkoušejícího kontraindikací studovat léčbu.
11. Anamnéza lymfomu CNS, primárního lymfomu CNS, mozkových metastáz nebo detekovatelných maligních buněk v mozkomíšním moku.
12. Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
13. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje IV antimikrobiální látky k léčbě. Prostá infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu a po konzultaci s lékařským monitorem.
14. Přítomnost jakéhokoli zavedeného vedení nebo drénu (např. perkutánní nefrostomická trubice, zavedený foleyův katétr, žlučový drén nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr). Jsou povoleny vyhrazené centrální žilní přístupové katetry, jako je Port-a-Cath nebo Hickmanův katetr.
15. Aktivní nebo aktuální účast na jakýchkoli jiných intervenčních studiích.
16. Použití zkoumané látky nebo zkušebního zařízení do 28 dnů od terapie CAR-T buňkami.
17. Živé, atenuované vakcíny jsou zakázány do 30 dnů od randomizace.
18. Jakýkoli stav včetně zdravotního, emocionálního, psychiatrického nebo logistického, který by podle názoru zkoušejícího bránil pacientovi v dodržování protokolu nebo by zvyšoval riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo by narušoval interpretaci výsledků.