Klinisk og diagnostisk betydning af endothelial dysfunktion og myokardiekontraktilitet hos patienter med AML

Akut myeloid leukæmi (AML) er en klonal neoplastisk sygdom i det hæmatopoietiske væv forbundet med en mutation i forstadiet til hæmatopoiesis, hvilket resulterer i en differentieringsblokering og ukontrolleret proliferation af umodne myeloidceller.

Det menes, at AML rammer i gennemsnit 3-5 personer pr. 100.000 mennesker om året. Samtidig stiger forekomsten kraftigt i alderen over 60 år og udgør 12-13 tilfælde per 100 tusinde af befolkningen hos personer over 80 år. Medianalderen for denne sygdom er 65 år. Med en befolkning på 140 millioner indbyggere i Rusland bør den anslåede forekomstrate (ifølge europæiske og amerikanske forskere) være omkring 5 tusinde tilfælde.

Antracyklin-antibiotika har været en integreret del af behandlingen af ​​akut myeloid leukæmi siden 1970'erne. Anthracyclin gives normalt i 3 dage (f.eks. daunorubicin 45-90 mg/m 2 dagligt, idarubicin 12 mg/m 2 dagligt) i kombination med cytarabin (100-200 mg/m 2 dagligt) kontinuerligt i 7 dage ) ("7 +3" tilstand). Anthracykliner blokerer syntesen af ​​DNA og RNA ved at hæmme enzymet topoisomerase IIβ og mitokondriel topoisomerase I. Den efterfølgende afbrydelse af DNA-replikation og transkription forhindrer spredning af hurtigt delende celler. Derudover beskadiger antracykliner DNA, proteiner og cellemembraner ved at skabe frie iltradikaler.

Den kliniske anvendelighed af antracykliner er primært begrænset af den høje forekomst af kardiotoksicitet. Ifølge European Society of Cardiologys retningslinjer for kardioonkologi defineres kardiovaskulær toksicitet som enhver svækkelse af hjertefunktionen forbundet med kræftbehandling, da begrebet omfatter både en lang række mulige kliniske manifestationer og en ætiologisk sammenhæng med forskellige behandlinger, herunder kemoterapi. , strålebehandling, immunterapi og behandling med målrettede lægemidler. Kardiovaskulær toksicitet kan være akut, subakut eller forsinket, manifesteret mange år efter kemoterapi eller strålebehandling, involverende en række hjertestrukturer, som kan føre til udvikling af hjertesvigt, koronar hjertesygdom, hjerteklapsygdom, arytmier, herunder hjerteledningsforstyrrelser , og sygdomme i hjertesækken.

Antracyklin-induceret kardiotoksicitet er den negative virkning af antracykliner på normal hjerteaktivitet på grund af deres toksiske virkninger på hjertemusklen og hjerteledningssystemet. Det menes til dels at være medieret af reaktive oxygenarter genereret af antracyklinbehandling, hvilket fører til lipidperoxidation og DNA-skade i cardiomyocytter. Andre formodede årsager til anthracyklin-induceret kardiotoksicitet omfatter akkumulering af kardiotoksiske antracyklinmetabolitter i hjertet, forstyrrelse af calciumhomeostase, mitokondriel skade og induktion af apoptose.

Antracyklin-induceret kardiotoksicitet viser sig som asymptomatisk venstre ventrikulær dysfunktion hos 57 % af de behandlede patienter og restriktiv eller dilateret kardiomyopati, der fører til kongestiv hjertesvigt (CHF) hos 16 % til 20 % af patienterne. Antracyklin-induceret kongestiv hjerteinsufficiens er ofte resistent over for terapi og har en dødelighed på op til 79 %. Der er således et behov for tidlig påvisning af kardiovaskulær dysfunktion forbundet med kemoterapibehandling af akut myeloid leukæmi for rettidigt at ordinere lægemiddelbehandling.

Formål med undersøgelsen At optimere tidlig påvisning af endotel dysfunktion og venstre ventrikulær myokardiekontraktilitet hos patienter med akut myeloid leukæmi under kemoterapibehandling baseret på en omfattende vurdering af instrumentelle og laboratoriemæssige forskningsparametre.

Forskningsmål

1. At vurdere tilstanden af ​​endotelfunktion hos patienter med akut myeloid leukæmi, der modtager kemoterapi baseret på en omfattende vurdering, herunder laser Doppler flowmetri og biokemiske markører for endotelskade (endothelin-1, asymmetrisk dimethylarginin).
2. At karakterisere kontraktiliteten af ​​det venstre ventrikulære myokardium hos patienter med akut myeloid leukæmi under kemoterapeutisk behandling baseret på indikatorerne for stressekkokardiografi med bestemmelse af global langsgående deformation af myokardiet, samt at vurdere tilstedeværelsen af ​​myokardieskade ved at bestemme niveauet af højfølsom troponin og hjernenatriuretisk peptid.
3. At studere forholdet mellem dynamiske indikatorer for mikrocirkulation, bestemt ved laser Doppler flowmetri, med indikatorer for kontraktilitet af det venstre ventrikulære myokardium, detekteret ved hjælp af stressekkokardiografi med bestemmelse af global langsgående deformation af myokardiet, og resultaterne af laboratoriemetoder til vurdering af funktion af endotelet og myokardiet.
4. For at bestemme hyppigheden af ​​udvikling af forskellige fænotyper af kardiovaskulær toksicitet.
5. At identificere de mest signifikante prognostiske kriterier for udvikling af kardiotoksicitet hos patienter med akut myeloid leukæmi, der modtager kemoterapi.

Videnskabelig nyhed

1. For første gang vil der blive udviklet en algoritme til tidlig påvisning af endoteldysfunktion og venstre ventrikel myokardiekontraktilitet hos patienter med akut myeloid leukæmi under kemoterapibehandling.
2. For første gang vil den vasoregulerende funktion af endotelet og kontraktiliteten af ​​det venstre ventrikulære myokardium hos patienter med akut myeloid leukæmi, der modtager kemoterapi, blive undersøgt baseret på en omfattende vurdering ved brug af laser Doppler flowmetri, stressekkokardiografi med bestemmelse af global longitudinel deformation af myokardiet, biokemiske markører for endotelskade og hjertebiomarkører.

Praktisk betydning Det er planlagt at udvikle en algoritme til tidlig påvisning af endoteldysfunktion og venstre ventrikulær myokardiekontraktilitet hos patienter med akut myeloid leukæmi under kemoterapibehandling baseret på en omfattende vurdering ved hjælp af laser Doppler flowmetri, stressekkokardiografi med bestemmelse af global longitudinelle myokardiografi, biokemiske markører for endotelskade og hjertebiomarkører. .

Forventede resultater Baseret på en omfattende analyse ved hjælp af laser Doppler flowmetri, stressekkokardiografi med bestemmelse af global longitudinel belastning af myokardiet, biokemiske markører for endotelskade og hjertebiomarkører, en sammenhæng mellem krænkelser af kontraktiliteten af ​​venstre ventrikulære myokardium og krænkelser af myokardiet. vasoregulatorisk funktion af det vaskulære endotel vil blive afsløret, hvilket vil gøre det muligt at udvikle en algoritme til tidlig påvisning af kardiomyopati og vaskulære komplikationer hos patienter med akut myeloid leukæmi under kemoterapibehandling.

Forskningshypotese:

Den foreslåede algoritme til tidlig påvisning af kardiovaskulære komplikationer hos patienter med akut myeloid leukæmi, der modtager kemoterapibehandling, er en effektiv metode til diagnosticering af kardiovaskulære komplikationer på subkliniske stadier for rettidig indledning af deres behandling.

Studiedesign I alt er det planlagt at studere 100 patienter med akut myeloid leukæmi i kemoterapi, i alderen 18 til 65 år, uden kliniske tegn på hjertesvigt, med en LV ejektionsfraktion på mere end 50 % før start af polykemoterapi.

Studiegruppen vil omfatte patienter med akut myeloid leukæmi, der modtager kemoterapi, i alderen 18 til 65 år, uden kliniske tegn på hjertesvigt, med en LV ejektionsfraktion på mere end 50 % før start af polykemoterapi, hos hvem i forløbet af kemoterapibehandling efter næste behandlingsforløb vil der blive afsløret et fald i den globale langsgående belastning på 15 % eller mere i forhold til startværdierne.

Kontrolgruppen vil bestå af patienter med akut myeloid leukæmi, der modtager kemoterapi, i alderen 18 til 65 år, uden kliniske tegn på hjertesvigt, med en LV ejektionsfraktion på mere end 50 % før start af polykemoterapi, hos hvem ingen tegn på myokardiesygdom og endoteldysfunktion vil blive opdaget under kemoterapi.